Ribociclib - Ribociclib
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Kauppanimet | Kisqali |
| Muut nimet | LEE 011 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a617008 |
| Lisenssitiedot | |
| Reitit hallinnon |
Suun kautta (tabletit) |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | Tuntematon |
| Sitoutuminen proteiineihin | ~ 70% |
| Aineenvaihdunta | Maksa ( CYP3A4 ) |
| Eliminaation puoliintumisaika | 32,0 (29,7–54,7) tuntia |
| Erittyminen | 69% ulosteet, 23% virtsa |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| ECHA InfoCard |
100,234,566 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 23 H 30 N 8 O- |
| Moolimassa | 434,548 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
Ribosiklibi , jota myydään tuotenimellä Kisqali & Kryxana, sekä Novartisin markkinoima , on sykliini D1 / CDK4: n ja CDK6: n estäjä , ja sitä käytetään tietyntyyppisten rintasyöpien hoitoon . Ribosiklibi on kinaasi- inhibiittori, joka on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä aromataasin estäjän kanssa pre-/perimenopausaalisille tai postmenopausaalisille naisille, joilla on hormonireseptori (HR) -positiivinen, ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2 (HER2) -negatiivinen, negatiivinen pitkälle edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, kuten endokriininen hoito; tai fulvestrantti postmenopausaalisten naisten hoitoon, joilla on HR-positiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, alkuperäisenä hormonaalisena hoitona tai sairauden etenemisen jälkeen hormonitoimintahoidossa. Sitä tutkitaan myös muiden lääkkeille vastustuskykyisten syöpien hoitona. Sen ovat kehittäneet Novartis ja Astex Pharmaceuticals .
Lääketieteellinen käyttö
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ribosiklibin maaliskuussa 2017. Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi sen elokuussa 2017. NICE hyväksyi sen käytettäväksi NHS : ssä helmikuussa 2021. Sitä voidaan käyttää yhdessä aromataasin estäjän (kuten letrotsolin ) kanssa HR-positiivisten , HER2-negatiivisten pitkälle edenneiden tai metastaattisten rintasyöpien hoitoon .
Vuonna kliinisessä tutkimuksessa merkitystä lääkkeen hyväksynnän ribociclib merkittävästi parantunut ilman taudin etenemistä (PFS), joka on aikajänne syöpä ei huonone. Lumelääkettä ja letrotsolia saaneilla potilailla PFS oli keskimäärin 16 kuukautta, kun taas ribosiklibin ja letrotsolin yhdistelmähoidon aikana PFS oli 25 kuukautta tammikuun 2017 analyysin perusteella. Tutkimuksen on määrä kestää syyskuuhun 2020 asti.
Sivuvaikutukset
Yleisimmät sivuvaikutukset tutkimuksissa olivat vähentynyt verisolumäärä , lähinnä neutropenia (75%: lla potilaista, verrattuna 5%: iin lumelääkkeellä), mutta myös anemia (18% vs. 5%). Ruoansulatuskanavan häiriöt olivat myös yleisiä, esimerkiksi pahoinvointi (52% vs. 29%) ja ripuli (35% vs. 22%), samoin kuin hiustenlähtö (33% vs. 16%). Lääke lisää myös QT -aikaa ja maksaentsyymejä ( alaniinitransaminaasi , aspartaattitransaminaasi ).
Vuorovaikutukset
Koska ribosiklibi metaboloituu pääasiassa maksaentsyymin CYP3A4 kautta , tämän entsyymin estäjät lisäävät sen pitoisuuksia kehossa ja voivat voimistaa sivuvaikutuksia ja toksisuutta. Esimerkkejä tällaisista estäjistä ovat ketokonatsoli ja vastaavat sienilääkkeet, ritonaviiri , klaritromysiini sekä greippi . Sitä vastoin CYP3A4: ää indusoivat lääkkeet, kuten rifampisiini ja mäkikuisma , voivat pienentää ribosiklibipitoisuuksia.
Ribosiklibi itsessään on kohtalainen tai voimakas CYP3A4: n estäjä, ja siksi se voi lisätä muiden tämän metabolian omaavien lääkkeiden pitoisuuksia, kuten midatsolaamin yhteydessä on osoitettu . Se myös estää useita kuljettajaproteiineja ja voi siten teoriassa häiritä muiden lääkkeiden kuljetusta kehossa. Se voi myös vahvistaa muiden lääkkeiden, kuten rytmihäiriölääkkeiden , klaritromysiinin ja haloperidolin, QT -ajan pitenemistä .
Farmakologia
Toimintamekanismi
Sykliiniriippuvaiset kinaasit (CDK) 4 ja 6 ovat entsyymejä, joiden on osoitettu edistävän solujen jakautumista ja lisääntymistä sekä normaaleissa että syöpäsoluissa. Monet syöpäsolut ovat osoittaneet poikkeavuuksia, jotka lisäävät CDK: n aktiivisuutta, mikä johtaa tiettyjen tuumorisuppressorigeenien inaktivointiin .
Käytettäessä yhdessä muiden lääkkeiden, kuten ALK: n tai MEK: n estäjän kanssa , ribosiklibillä on osoitettu olevan synergistinen vaikutus, mikä parantaa vasteita. Jälleen tämä on todennäköisesti seurausta signalointireittien välisestä " ylikuulumisesta ". Yhden reitin yksinkertainen estäminen syövän tuumorigeneesissä voi joskus johtaa "tuumorikompensaatioon", jossa kasvain kompensoi estetyn signalointireitin käyttämällä muita polkuja selviytyäkseen. Estämällä useita reittejä kerralla uskotaan, että kasvain kykenee vähemmän kompensoimaan, ja usein havaitaan suurempi kasvaimen vastainen vaste. Ribosiklibin käytön yhdessä muiden aineiden kanssa on osoitettu vähentävän vastustuskykyä näille aineille. Toisin sanoen syövän lääkeresistenssin kehittymistä voidaan lieventää lisäämällä ribosiklibia hoito -ohjelmaan.
Farmakokinetiikka
Suolistossa imeytyneen ribosiklibin prosenttiosuutta ei ole määritetty. Korkein veren plasmapitoisuus saavutetaan yhden tai neljän tunnin kuluttua; ja toistuvan annostelun jälkeen vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan noin kahdeksan päivän kuluttua. Ruoan saanti ei vaikuta imeytymisasteeseen. Noin 70% ribosiklibistä sitoutuu verenkiertoon plasman proteiineihin .
Aine metaboloituu pääasiassa CYP3A4: n ja sen jälkeen eri vaiheen II entsyymien välityksellä , mistä seuraa suuri määrä metaboliitteja. Ne, joilla on korkein veren plasmassa ihmisillä kutsutaan CCI284 (määrittelemätön N - hydroksylaation tuote), LEQ803 (jäljempänä N - demetylaatio tuote) ja M1 (a glukuronidin ). Kaikilla metaboliiteilla on vähäinen kliininen aktiivisuus.
Ribosiklibillä on lievä taipumus kerääntyä kehoon. Se eliminoituu keskimääräisen biologisen puoliintumisajan ollessa 32 tuntia, pääasiassa (69%) ulosteiden kautta mutta myös (23%) virtsan kautta. Muuttumattoman lääkkeen osuus on 17% ulosteessa olevasta aineesta ja 12% virtsasta, loput ovat metaboliitteja.
Tutkimus
Kuten syyskuussa 2017 ribociclib on II vaiheen kehittämiseen useita merkkejä, mukaan lukien liposarkooma , kohdun limakalvon karsinooma ja neuroendokriinisten kasvainten ja etusuolen .
Kemia
Ribosiklibiä käytetään tartraattisuolan muodossa . Se on hieman hygroskooppinen keltainen tai ruskea kiteinen jauhe, joka liukenee vesipitoisiin happoihin.
Katso myös
- Palbosiklibi , lääke, jolla on samanlainen mekanismi ja käyttöaiheet
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Ribociclib" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- "Ribosiklibisukkinaatti" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.