Syövän kantasolu - Cancer stem cell

Kuva 1: Kantasoluspesifiset ja perinteiset syöpähoidot

Syövän kantasolut ( CSC ) ovat syöpäsoluja (joita löytyy kasvaimista tai hematologisista syövistä ), joilla on normaaleihin kantasoluihin liittyvät ominaisuudet , erityisesti kyky synnyttää kaikki tietyssä syöpänäytteessä esiintyvät solutyypit . Siksi CSC: t ovat tuumorigeenisiä (kasvaimia muodostavia), ehkä toisin kuin muut ei-tuumorigeeniset syöpäsolut. CSC: t voivat tuottaa kasvaimia kantasoluprosessien kautta, jotka uudistuvat ja erilaistuvat useiksi solutyypeiksi. Tällaisten solujen oletetaan pysyvän kasvaimissa erillisenä populaationa ja aiheuttavan uusiutumista ja etäpesäkkeitä synnyttämällä uusia kasvaimia. Siksi CSC -potilaille suunnattujen erityisten hoitojen kehittäminen antaa toivoa syöpäpotilaiden eloonjäämisen ja elämänlaadun parantumisesta, etenkin metastaattista tautia sairastaville potilaille .

Olemassa olevat syöpähoidot on kehitetty enimmäkseen eläinmallien perusteella , joissa hoitoja, jotka voivat edistää kasvaimen kutistumista, pidettiin tehokkaina. Eläimet eivät kuitenkaan tarjoa täydellistä mallia ihmisten taudeista. Erityisesti hiirillä, joiden elinikä ei ylitä kahta vuotta, kasvaimen uusiutumista on vaikea tutkia.

Syöpähoitojen tehokkuutta mitataan testin alkuvaiheessa usein kasvainmassan ablaatiofraktiolla ( murto -osa ). Koska CSC: t muodostavat pienen osan kasvaimesta, tämä ei välttämättä valitse lääkkeitä, jotka vaikuttavat erityisesti kantasoluihin. Teoria viittaa siihen, että tavanomaiset kemoterapiat tappavat erilaistuneet tai erilaistuvat solut, jotka muodostavat suurimman osan kasvaimesta, mutta eivät luo uusia soluja. Sen aiheuttanut CSC -populaatio voi jäädä koskemattomaksi ja aiheuttaa uusiutumisen.

John Dick tunnisti syövän kantasolut ensimmäisen kerran akuutissa myelooisessa leukemiassa 1990 -luvun lopulla. 2000 -luvun alusta lähtien ne ovat olleet intensiivistä syöpätutkimuksen painopistettä. Termin itse loivat vuonna 2001 erittäin siteerattu paperi biologit Tannishtha Reya , Sean J. Morrison , Michael F. Clarke ja Irving Weissman .

Kasvaimen etenemismallit

Erilaisissa kasvaintyypeissä kasvainpopulaatiossa olevat solut osoittavat toiminnallista heterogeenisyyttä ja kasvaimia muodostuu soluista, joilla on erilaisia ​​lisääntymis- ja erilaistumiskykyjä . Tämä syöpäsolujen toiminnallinen heterogeenisyys on johtanut useiden etenemismallien luomiseen heterogeenisyyden ja kasvaimen uusiutumiskyvyn erojen huomioon ottamiseksi: syövän kantasolu (CSC) ja stokastinen malli. Tietyt näkökulmat kuitenkin väittävät, että tämä rajaaminen on keinotekoista, koska molemmat prosessit toimivat täydentävillä tavoilla todellisten kasvainpopulaatioiden osalta. On tärkeää huomata, että kun taas terveen ihmisen ruokatorven epiteelissä proliferatiivinen taakka katetaan stokastisesti jakautuneella perusepiteelillä. Kun se kuitenkin siirtyy syöpää edeltävään Barrettin ruokatorven epiteeliin, näyttää kuitenkin olevan pieni kantasolulokero, joka tukee epiteelin proliferaatiota, ja samalla katoaa todisteita stokastisesti jakautuneesta osastosta, joka edistää kudoksen ylläpitämistä. Näin ollen ainakin tietyille kasvainkudoksille omistetut kantasoluja säilyttävät ja suurentavat muunnetun osaston kokoa

Kuva 2: Normaali solujen hierarkia, joka käsittää kärjessä olevat kantasolut , jotka tuottavat tavallisia ja rajoitetumpia esisoluja ja lopulta kypsiä solutyyppejä, jotka muodostavat tiettyjä kudoksia.
Kuva 3 . Syövän kantasolumallissa (CSC) vain CSC: llä on kyky tuottaa kasvain niiden itsensä uudistumisominaisuuksien ja lisääntymispotentiaalin perusteella.

Syövän kantasolumalli

Syövän kantasolumalli, joka tunnetaan myös nimellä hierarkkinen malli, ehdottaa, että kasvaimet ovat hierarkkisesti järjestettyjä (CSC: t kärjessä (kuva 3).) Kasvainten syöpäpopulaatiossa on syövän kantasoluja (CSC), jotka ovat tuumorigeenisoluja ja ne eroavat biologisesti muista alaryhmistä. Niillä on kaksi määrittävää ominaisuutta: niiden pitkäaikainen kyky uusiutua ja kyky erilaistua jälkeläisiksi, jotka eivät ole kasvaimia aiheuttavia, mutta jotka silti edistävät kasvaimen kasvua. Tämä malli viittaa siihen, että vain joillakin syövän kantasolujen alaryhmillä on kyky edistää syövän etenemistä, mikä tarkoittaa, että on olemassa tiettyjä (luontaisia) ominaisuuksia, jotka voidaan tunnistaa ja sitten kohdistaa tuhoamaan kasvain pitkällä aikavälillä ilman tarvetta taistella syöpää vastaan koko kasvain.

Stokastinen malli

Jotta solusta tulisi syöpä, sen DNA -sekvenssiin on tehtävä huomattava määrä muutoksia. Tämä solumalli viittaa siihen, että nämä mutaatiot voivat esiintyä missä tahansa kehon solussa, mikä johtaa syöpään. Pohjimmiltaan tämä teoria ehdottaa, että kaikilla soluilla on kyky olla tuumorigeenisiä, mikä tekee kaikista kasvainsoluista tasa-arvoisia kykyyn uudistua tai erilaistua, mikä johtaa kasvaimen heterogeenisuuteen, kun taas toiset voivat erilaistua ei-CSC: ksi Solun potentiaaliin voi vaikuttaa arvaamaton geneettinen tai epigeneettiset tekijät, mikä johtaa fenotyyppisesti erilaisiin soluihin sekä tuumorigeenisissä että ei-tuumorigeenisissä soluissa, jotka muodostavat kasvaimen. "Stokastisen mallin" (tai "klonaalisen evoluutiomallin") mukaan jokainen kasvaimen syöpäsolu voi saada kyvyn uudistua ja erottua syöpäsolujen lukuisista ja heterogeenisistä linjoista, jotka vaarantavat kasvaimen

Nämä mutaatiot voisivat vähitellen kerätä ja parantaa solujen vastustuskykyä ja kuntoa, joiden avulla ne voivat kilpailla muiden kasvainsolujen kanssa, joka tunnetaan paremmin nimellä somaattinen evoluutiomalli . Kloonaalinen evoluutiomalli, joka esiintyy sekä CSC -mallissa että stokastisessa mallissa, olettaa, että mutanttikasvainsolut, joilla on kasvuetu, ylittävät toiset. Hallitsevan populaation soluilla on samanlainen potentiaali aloittaa kasvaimen kasvu. (Kuva 4).

Kuva 4: Kloonaalisessa evoluutiomallissa kaikilla erilaistumattomilla soluilla on samanlainen mahdollisuus muuttua tuumorigeenisoluksi.

Nämä kaksi mallia eivät sulje toisiaan pois, koska itse CSC: t käyvät läpi klonaalisen evoluution. Siten toissijaiset hallitsevammat CSC: t voivat ilmaantua, jos mutaatio antaa aggressiivisempia ominaisuuksia (kuva 5).

Sidotaan CSC ja stokastiset mallit yhteen

Vuonna 2014 tehdyn tutkimuksen mukaan näiden kahden kiistanalaisen mallin välinen kuilu voidaan korjata tarjoamalla vaihtoehtoinen selitys kasvaimen heterogeenisyydestä. Ne esittävät mallin, joka sisältää sekä stokastisen että CSC -mallin näkökohdat. He tutkivat syövän kantasolujen plastisuutta , jossa syövän kantasolut voivat siirtyä ei-syöpäkantasolujen (Non-CSC) ja CSC: n välillä in situ tukemalla stokastisempaa mallia. Mutta sekä biologisesti erillisten ei-CSC- että CSC-populaatioiden olemassaolo tukee enemmän CSC-mallia, mikä ehdottaa, että molemmilla malleilla voi olla tärkeä rooli kasvaimen heterogeenisyydessä.

Kuva 5 : Molemmilla tuumorimalleilla voi olla merkitystä kasvaimen ylläpidossa. Aluksi kasvaimen kasvu varmistetaan spesifisellä CSC: llä (CSC1). Kasvaimen etenemisen myötä toinen CSC (CSC 2) voi syntyä kloonivalinnan vuoksi . Uuden aggressiivisemman CSC: n kehittäminen voi johtua lisämutaation tai epigeneettisen muunnoksen hankkimisesta .

Syövän kantasolujen immunologinen malli

Tämä malli viittaa siihen, että immunologiset ominaisuudet voivat olla tärkeitä tuumorigeneesin ja heterogeenisyyden ymmärtämiseksi. Sellaisina CSC: t voivat olla hyvin harvinaisia ​​joissakin kasvaimissa, mutta jotkut tutkijat havaitsivat, että suuri osa kasvainsoluista voi aloittaa kasvaimia, jos ne siirretään vakavasti immuunipuutteisiin hiiriin, ja kyseenalaistivat siten harvinaisten CSC: iden merkityksen. Sekä kantasoluilla että CSC: llä on kuitenkin ainutlaatuisia immunologisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä erittäin vastustuskykyisiä immunovalvontaa vastaan. Siten vain CSC: t voivat pystyä siementämään kasvaimia potilaille, joilla on toiminnallinen immunovalvonta, ja immuunioikeus voi olla keskeinen kriteeri CSC: iden tunnistamisessa. Lisäksi malli viittaa siihen, että CSC: t voivat aluksi olla riippuvaisia ​​kantasolujen markkinarakoista ja että CSC: t voivat toimia siellä säiliönä, johon mutaatiot voivat kerääntyä vuosikymmenien ajan immuunijärjestelmän rajoittamatta. Kliinisesti avoimet kasvaimet voivat kasvaa, jos: A) CSC: t menettävät riippuvuutensa kapeista tekijöistä (vähemmän erilaistuneet kasvaimet), B) heidän jälkeläisensä erittäin proliferatiivisista, mutta aluksi immunogeenisistä normaaleista kasvainsoluista kehittävät keinoja paeta immunovalvontaa tai C) immuunijärjestelmä voi menettää kasvaimia tukahduttava kapasiteetti, esimerkiksi ikääntymisen vuoksi.

Keskustelu

CSC: iden olemassaolosta keskustellaan, koska monissa tutkimuksissa ei löytynyt soluja niiden erityispiirteillä. Syöpäsolujen on pystyttävä jatkuvaan lisääntymiseen ja itsensä uudistumiseen säilyttääkseen monet karsinogeneesiin tarvittavat mutaatiot ja ylläpitämään kasvaimen kasvua, koska erilaistuneet solut (joita rajoittaa Hayflick-raja ) eivät voi jakautua loputtomiin. Terapeuttisesti, jos useimmilla kasvainsoluilla on kantasolujen ominaisuuksia, kasvaimen koon kohdistaminen suoraan on pätevä strategia. Jos CSC: t ovat pieni vähemmistö, niihin kohdistaminen voi olla tehokkaampaa. Toinen keskustelu koskee CSC: iden alkuperää - johtuuko se normaalien kantasolujen säätelyhäiriöstä vai erikoistuneemmasta populaatiosta, joka on hankkinut itsensä uusiutumiskyvyn (mikä liittyy kantasolujen plastisuuteen ). Tämän keskustelun hämmentävä on havainto, että monet syöpäsolut osoittavat fenotyyppistä plastisuutta terapeuttisen haasteen alaisena ja muuttavat niiden transkriptomit varren kaltaisempaan tilaan paetakseen tuhoa.

Todisteet

Ensimmäiset vakuuttavat todisteet CSC -soluista saatiin vuonna 1997. Bonnet ja Dick eristivät leukemiasolujen alaryhmän, joka ilmensi pintamarkkeria CD34 , mutta ei CD38: aa . Kirjoittajat totesivat , että CD34 + / CD38 - -populaatio pystyy käynnistämään kasvaimia NOD / SCID -hiirissä, jotka olivat histologisesti samanlaisia ​​kuin luovuttaja. Ensimmäiset todisteet kiinteästä kasvainsyövän kantasolusta seurasivat vuonna 2002, kun löydettiin klonogeeninen, palloa muodostava solu, joka oli eristetty ja karakterisoitu aikuisten ihmisen aivojen glioomista . Ihmisen aivokuoren glial kasvaimet sisältävät neuraalisten kantasolujen kaltaisia soluja, jotka ilmentävät astrosyyteistä ja hermosolujen markkereita in vitro . Aikuisten ihmisen glioomista eristettyjen syövän kantasolujen osoitettiin indusoivan kasvaimia, jotka muistuttivat vanhemman kasvainta, kun ne siirrettiin kallonsisäisiin nude -hiirimalleihin.

In syöpätutkimuksessa kokeissa kasvainsolut joskus ruiskutetaan koe-eläin perustaa kasvain. Sairauden etenemistä seurataan sitten ajoissa ja uusien lääkkeiden tehokkuutta voidaan testata. Kasvaimen muodostuminen vaatii tuhansia tai kymmeniä tuhansia soluja. Klassisesti tämä selitettiin huonolla menetelmällä (eli kasvainsolut menettävät elinkykynsä siirron aikana) tai mikroympäristön kriittisellä merkityksellä, injektoitujen solujen erityisellä biokemiallisella ympäristöllä. CSC -paradigman kannattajat väittävät, että vain pieni osa injektoiduista soluista, CSC: t, voi tuottaa kasvaimen. Ihmisen akuutissa myelooisessa leukemiassa näiden solujen esiintymistiheys on alle 1/10 000.

Lisää todisteita tulee histologiasta . Monet kasvaimet ovat heterogeenisiä ja sisältävät useita isäntäelimestä kotoisin olevia solutyyppejä . Kasvaimen etäpesäkkeet säilyttävät yleensä kasvaimen heterogeenisyyden . Tämä viittaa siihen, että niitä tuottanut solu kykeni tuottamaan useita solutyyppejä, klassinen kantasolujen tunnusmerkki .

Leukemian kantasolujen olemassaolo sai aikaan tutkimuksia muista syövistä. CSC: t on äskettäin tunnistettu useissa kiinteissä kasvaimissa, mukaan lukien:

  • Aivot
  • Rinta
  • Kaksoispiste
  • Munasarja
  • Haima
  • Eturauhas
  • Melanooma
  • Multippeli myelooma
  • Ei-melanooma ihosyöpä

Mekaaniset ja matemaattiset mallit

Kun hypoteesit syöpään on oletettu, on mahdollista kehittää ennustavia matemaattisia malleja, esim. Soluosasto -menetelmän perusteella . Esimerkiksi epänormaalien solujen kasvua voidaan merkitä tietyillä mutaatiotodennäköisyyksillä. Tällainen malli ennusti, että toistuva loukkaus kypsille soluille lisää epänormaalien jälkeläisten muodostumista ja syöpäriskiä. Tällaisten mallien kliinistä tehoa ei ole vahvistettu.

Alkuperä

Kuva 6: Kasvaimen hierarkkinen organisointi CSC -mallin mukaisesti

CSC: iden alkuperä on aktiivinen tutkimusalue. Vastaus voi riippua kasvaimen tyypistä ja fenotyypistä . Toistaiseksi hypoteesia, jonka mukaan kasvaimet ovat peräisin yhdestä "alkuperäsolusta", ei ole osoitettu käyttämällä syövän kantasolumallia. Tämä johtuu siitä, että syövän kantasoluja ei ole loppuvaiheen kasvaimissa.

Alkuperähypoteesit sisältävät mutantteja kehittyvissä kantasoluissa tai esisoluissa, mutantteja aikuisten kantasoluissa tai aikuisten kantasoluissa ja mutantteja, erilaistuneita soluja, jotka hankkivat kantasoluja. Nämä teoriat keskittyvät usein kasvaimen "alkuperäsoluun".

Hypoteesit

Kantasolujen mutaatio

"Mutaatio kantasolurakkopopulaatioissa kehityksen aikana" -hypoteesi väittää, että nämä kehittyvät kantasopulaatiot mutatoituvat ja lisääntyvät sitten niin, että mutaatio on yhteinen monille jälkeläisille. Nämä tytärsolut ovat paljon lähempänä kasvaimia, ja niiden määrä lisää syöpämutaation mahdollisuutta.

Aikuisten kantasolut

Toinen teoria yhdistää aikuisten kantasolut (ASC) kasvaimen muodostumiseen. Tämä liittyy useimmiten kudoksiin, joissa solujen vaihtuvuus on suuri (kuten ihoon tai suolistoon ). Näissä kudoksissa, ASC-nosturin ehdokkaita, koska ne usein solunjakautumisten (verrattuna useimpiin ASC: tä) yhdessä pitkä käyttöikä ASC: hen. Tämä yhdistelmä luo ihanteelliset olosuhteet mutaatioiden kerääntymiselle: mutaation kertyminen on ensisijainen tekijä, joka ohjaa syövän alkamista . Todisteet osoittavat, että yhdistys edustaa todellista ilmiötä, vaikka tietyt syövät on yhdistetty tiettyyn syyhyn.

Eroaminen

Mutatoituneiden solujen erilaistuminen voi luoda kantasolumaisia ​​ominaisuuksia, mikä viittaa siihen, että mistä tahansa solusta voi tulla syövän kantasolu. Toisin sanoen täysin erilaistuneessa solussa tapahtuu mutaatioita tai solunulkoisia signaaleja, jotka ajavat sen takaisin kantasolulle. Tämä käsite on osoitettu viimeksi eturauhassyöpämalleissa , joissa androgeenipuutteella hoidettavat solut näyttävät muuttavan ohimenevästi transkriptomiaan hermosärkikannan kaltaiseksi soluksi, ja tämän kantasoluluokan invasiiviset ja monipotentiaaliset ominaisuudet.

Hierarkia

Kasvainhierarkian käsite väittää, että kasvain on heterogeeninen mutanttisolupopulaatio, joilla kaikilla on joitakin mutaatioita, mutta jotka vaihtelevat tietyn fenotyypin mukaan . Kasvaimessa on useita kantasolutyyppejä, yksi optimaalinen tiettyyn ympäristöön ja muihin vähemmän onnistuneisiin linjoihin. Nämä toissijaiset linjat voivat olla menestyvämpiä muissa ympäristöissä, jolloin kasvain voi sopeutua, mukaan lukien sopeutuminen terapeuttiseen interventioon. Jos tämä käsite on oikein, se vaikuttaa syövän kantasolukohtaisiin hoito-ohjelmiin. Tällainen hierarkia vaikeuttaisi yrityksiä määrittää alkuperä.

Henkilöllisyystodistus

Useimmissa ihmisen kasvaimissa raportoidut CSC: t tunnistetaan ja rikastetaan yleisesti käyttämällä strategioita normaalien kantasolujen tunnistamiseksi, jotka ovat samanlaisia ​​tutkimuksissa. Näihin menettelyihin kuuluu fluoresenssiaktivoitu solujen lajittelu (FACS), jossa vasta-aineet on suunnattu solun pinnan merkkiaineisiin ja toiminnallisia lähestymistapoja, mukaan lukien sivupopulaatiomääritys tai Aldefluor-määritys. CSC-rikastettu tulos istutetaan sitten eri annoksina immuunipuutteisiin hiiriin sen kasvaimen kehittymiskyvyn arvioimiseksi. Tätä in vivo -määritystä kutsutaan rajoittavaksi laimennusmääritykseksi. Kasvainsolujen osajoukkoja, jotka voivat käynnistää kasvaimen kehityksen pienellä solumäärällä, testataan edelleen itsensä uudistumiskyvyn suhteen tuumorisarjoissa.

CSC: t voidaan tunnistaa myös sisällytettyjen Hoechst- väriaineiden ulosvirtauksesta monilääkeresistenssin (MDR) ja ATP: tä sitovan kasetin (ABC) kuljettimien kautta .

Toinen lähestymistapa on pallonmuodostusmääritykset. Monet normaalit kantasolut , kuten hematopoieettiset tai kantasolut kudoksista , muodostavat erityisissä viljelyolosuhteissa kolmiulotteisia palloja, jotka voivat erilaistua. Kuten normaaleissa kantasoluissa, myös aivojen tai eturauhasen kasvaimista eristetyillä CSC: llä on kyky muodostaa ankkurista riippumattomia palloja.

Viime vuosina on havaittu geneettisiä lähestymistapoja syövän kantasolujen tunnistamiseksi kokeellisissa jyrsijöissä. Tällaisissa tutkimuksissa syövän indusoinnin jälkeen (yleensä käyttämällä mutageeneja) aktivoidaan geneettinen kasetti, joka johtaa helposti tunnistettavan markkerin, esimerkiksi vihreän fluoresoivan proteiinin (GFP), ilmentymiseen. Tämä voittaa perinteisten lähestymistapojen rajoitukset (esim. Klassista Bromodeoxyuridine (BrdU) -merkintatekniikkaa on käytetty tunnistamaan hitaasti kiertäviä soluja eläimissä), koska geneettiset lähestymistavat ovat solusykleistä riippumattomia ja niitä voidaan käyttää in vivo -pulssi-takaa-merkintään lepotilan tunnistamiseksi /hitaasti kiertäviä soluja. Tämä strategia esimerkiksi auttoi tunnistamaan niin kutsutun Lgr5+ -osaston syövän kantasolujen osuudeksi maksasyövässä ja osoittamaan sen potentiaalin elinkelpoisena terapeuttisena kohteena.

Heterogeenisyys (markkerit)

CSC -heterogeenisyys on eriytettyjen ja erilaistumattomien kasvainsolujen yhdistelmä, jota täydennetään soluilla, joilla on sekä kasvain- että kantasolumaisia ​​ominaisuuksia ja joilla on fenotyyppinen ja metabolinen heterogeenisyys yksittäisen kasvainmassan sisällä. CSC: iden fenotyyppisen ja metabolisen heterogeenisuuden selittämiseksi on kaksi teoriaa; klonaalinen vaihtelu ja syövän kantasoluteoria. Vaikka entinen teoria sanelee geneettisen, epigeneettisen ja mikroympäristön roolin, jossa kasvainsolu asuu, hankkimaan erilaistumattomia tuumorigeenisiä piirteitä. Jälkimmäinen teoria keskittyy enemmän kantasolujen hankkimiin pahanlaatuisiin piirteisiin, joissa nämä erilaistumattomat ja erittäin tuumorigeeniset kantasolut asuttavat uudelleen erilaistuneen kasvainmassan.

CSC: t on tunnistettu erilaisissa kiinteissä kasvaimissa . Yleensä normaaleille kantasoluille ominaisia ​​markkereita käytetään CSC: iden eristämiseen kiinteistä ja hematologisista kasvaimista. Useimmin CSC -eristämiseen käytettyjä merkkejä ovat: CD133 (tunnetaan myös nimellä PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , CD34 , CD24 ja EpCAM ( epiteelisolujen adheesiomolekyyli , joka tunnetaan myös epiteelispesifisenä antigeeninä, ESA ).

CD133 (prominiini 1) on viiden transmembraanisen domeenin glykoproteiini, jota ekspressoidaan CD34 + -kantasoluissa ja esisoluissa , endoteelin esiasteissa ja sikiön hermosoluissa . Se on havaittu käyttämällä sen glykosyloitua epitooppia, joka tunnetaan nimellä AC133.

EpCAM (epiteelisolujen adheesiomolekyyli, ESA, TROP1) on hemofiilinen Ca 2+ -riippumaton soluadheesiomolekyyli, joka ilmenee useimpien epiteelisolujen basolateraalisella pinnalla .

CD90: n (Thy-1) on glykosyylifosfatidyyli- glykoproteiini ankkuroitu solukalvoon ja mukana signaalitransduktion . Se voi myös välittää adheesiota tymosyyttien ja kateenkorvan strooman välillä.

CD44 (PGP1) on adheesiomolekyyli, jolla on pleiotrooppinen rooli solujen signaloinnissa, migraatiossa ja kotiutumisessa. Siinä on useita isomuotoja, mukaan lukien CD44H, jolla on suuri affiniteetti hyaluronaatille ja CD44V: lle, jolla on metastaattisia ominaisuuksia.

CD24 (HSA) on glykosyloitu glykosyylifosfatidyylininositoli-ankkuroitu adheesiomolekyyli, jolla on stimuloiva rooli B- ja T-soluissa .

CD200 (OX-2) on tyypin 1 kalvon glykoproteiini , joka lähettää inhiboivan signaalin immuunisoluille, mukaan lukien T-solut, luonnolliset tappajasolut ja makrofagit .

ALDH on läsnä aldehydidehydrogenaasin entsyymien perhe, joka katalysoi aromaattisia aldehydejä ja karboksyylihapot . Sillä on esimerkiksi rooli retinolin muuntamisessa retinoiinihapoksi , joka on elintärkeää.

Ensimmäinen kiinteä pahanlaatuinen kasvain, josta CSC: t eristettiin ja tunnistettiin, oli rintasyöpä, ja ne ovat tutkituimpia. Rintojen CSC -soluja on rikastettu CD44 + CD24 -/low- , SP- ja ALDH + -populaatioissa. Rintojen CSC: t ovat ilmeisesti fenotyyppisesti erilaisia. CSC -markkerin ilmentyminen rintasyöpäsoluissa on ilmeisesti heterogeeninen ja rintojen CSC -populaatiot vaihtelevat kasvainten välillä. Sekä CD44 + CD24 - ja CD44 + CD24 + solupopulaatiota kasvain aloittamista soluja; Kuitenkin CSC: tä rikastetaan eniten käyttämällä merkkiprofiilia CD44 + CD49f hi CD133 /2 hi .

CSC: itä on raportoitu monissa aivokasvaimissa. Kantamaiset kasvainsolut on tunnistettu käyttämällä solun pintamarkkereita, mukaan lukien CD133, SSEA-1 (vaihe-spesifinen alkion antigeeni-1), EGFR ja CD44. Käyttö CD133 tunnistamiseksi aivokasvaimen kantasolujen kaltaisia soluja voi olla ongelmallista, koska tuumorigeenisiä soluja löytyy sekä CD133 + ja CD133 - solujen joissakin gliooma ja jotkut CD133 + aivojen kasvainsoluja ei ehkä ole kasvaimen aloittamista kapasiteetti.

CSC: t raportoitiin ihmisen paksusuolen syövässä . Niiden tunnistamiseen käytettiin solun pinnan markkereita, kuten CD133 , CD44 ja ABCB5 , toiminnallista analyysiä, mukaan lukien kloonaalinen analyysi ja Aldefluor -määritys. CD133: n käyttäminen paksusuolen CSC: iden positiivisena merkkinä tuotti ristiriitaisia ​​tuloksia. AC133 -epitooppi, mutta ei CD133 -proteiini, ekspressoituu spesifisesti paksusuolen CSC -soluissa ja sen ilmentyminen menetetään erilaistumisen yhteydessä. Lisäksi paksusuolen syöpäsolut CD44 + ja CD44 + EpCAM + -solupopulaation alajako CD166: lla lisäävät kasvaimen siirtymien onnistumista.

Useita CSC: itä on raportoitu eturauhasessa , keuhkoissa ja monissa muissa elimissä, mukaan lukien maksa , haima , munuaiset tai munasarjat . On eturauhasen syöpä , kasvain-aloittamiseksi soluja on tunnistettu CD44 + solujen alajoukko kuin CD44 + α2β1 + , TRA-1-60 + CD151 + CD166 + tai ALDH + solupopulaatioiden. Keuhkojen CSC: iden oletettuja markkereita on raportoitu, mukaan lukien CD133 + , ALDH + , CD44 + ja oncofetal -proteiini 5T4 + .

Metastaasi

Metastaasi on suurin syy tuumorin kuolemaan. Kaikki kasvainsolut eivät kuitenkaan voi etäpesäkkeitä. Tämä potentiaali riippuu tekijöistä, jotka määräävät kasvun , angiogeneesin , hyökkäyksen ja muut perusprosessit.

Epiteelin ja mesenkymaalinen siirtymä

Epiteelikasvaimissa epiteelin ja mesenkymaalisen siirtymän (EMT) katsotaan olevan ratkaiseva tapahtuma. EMT ja käänteinen siirtyminen mesenkymaalisesta epiteelifenotyyppiin ( MET ) ovat mukana alkion kehityksessä , johon liittyy epiteelisolujen homeostaasin häiriöitä ja muuttavan mesenkymaalisen fenotyypin hankkiminen. Näyttää siltä, ​​että EMT: tä ohjaavat kanoniset reitit, kuten WNT ja muuttuva kasvutekijä β .

EMT: n tärkeä ominaisuus on menetys kalvon E-kadheriinin in vyöliitoksiin , jossa β-kateniini voi olla merkittävä rooli. Β-kateniinin siirtyminen adherens-risteyksistä ytimeen voi johtaa E-kadheriinin menetykseen ja myöhemmin EMT: hen. Nuclear β-kateniinin ilmeisesti voi suoraan, transkriptionaalisesti aktivoida EMT-liittyvä tavoite geenejä , kuten E-kadheriinin geenin repressori Slug (tunnetaan myös nimellä SNAI2 ). Kasvaimen mikroympäristön mekaaniset ominaisuudet , kuten hypoksia , voivat edistää CSC: n selviytymistä ja metastaattista potentiaalia vakauttamalla hypoksiaa aiheuttavat tekijät vuorovaikutuksessa ROS: n ( reaktiiviset happilajit ) kanssa.

EMT -kasvainsolut voivat olla metastaattisten syöpäsolujen tai jopa metastaattisten CSC: iden esiasteita. Invasiivisessa reunan haiman karsinooman , osajoukko CD133 + CXCR4 + (reseptori CXCL12 kemokiinin tunnetaan myös SDF1 ligandi ) solut määriteltiin. Nämä solut osoittivat merkittävästi vahvempi vaeltavien aktiivisuutta kuin niiden vastine CD133 + CXCR4 - soluissa, mutta molemmat osoittivat samanlaisia kasvaimen kehityksen kapasiteettia. Lisäksi CXCR4 -reseptorin esto vähensi metastaattista potentiaalia muuttamatta tuumorigeenistä kapasiteettia.

Kaksivaiheinen ilmaisukuvio

Rintasyövässä CD44 + CD24 -/matalat solut havaitaan metastaattisessa keuhkopussin effuusiossa. Sitä vastoin rintasyöpäpotilailla on havaittu lisääntynyt määrä CD24 + -soluja etäpesäkkeissä. On mahdollista, että CD44 + CD24 -/matalat solut alkavat metastasoitua ja uudessa paikassa muuttaa fenotyyppinsä ja erilaistua rajoitetusti. Kaksivaiheisen ekspressiomallin hypoteesi ehdottaa kahta syövän kantasolumuotoa - kiinteitä (SCS) ja liikkuvia (MCS). SCS on upotettu kudokseen ja säilyy eri alueilla eri alueilla kasvaimen etenemisen aikana. MCS: t sijaitsevat kasvain-isäntärajapinnassa. Nämä solut ovat ilmeisesti johdettu SCS: stä hankkimalla ohimenevää EMT: tä (kuvio 7).

Kuva 7: Syövän kantasolujen (MSC) käsite. Kiinteät syövän kantasolut on upotettu varhaisiin karsinoomiin, ja nämä solut ovat havaittavissa kasvaimen erilaistuneella keskusalueella. Tärkeä askel kohti pahanlaatuisuutta on epiteelin mesenkymaalisen siirtymän (EMT) indusointi paikallaan olevissa syöpäkantasoluissa (SCS), joista tulee liikkuvia tai muuttavia syöpäkantasoluja. Kantasolut jakautuvat epäsymmetrisesti. Yksi tytärsolu alkaa lisääntyä ja erilaistua. Jäljellä oleva MCS siirtyy lyhyen matkan ennen uuden epäsymmetrisen jakautumisen suorittamista tai leviää verisuonten tai imusolmukkeiden kautta ja tuottaa etäpesäkkeitä.

Seuraukset

CSC: llä on vaikutuksia syövän hoitoon, mukaan lukien sairauksien tunnistaminen, valikoivat lääkekohteet, etäpesäkkeiden ehkäisy ja interventiostrategiat.

Hoito

CSC: t ovat luonnostaan ​​vastustuskykyisempiä kemoterapeuttisille aineille . Tähän vaikuttaa 5 päätekijää:

1. Niiden markkinarako suojaa heitä joutumasta kosketuksiin suurten syöpälääkkeiden pitoisuuksien kanssa.
2. Ne ilmentävät erilaisia ​​transmembraaniproteiineja, kuten MDR1 ja BCRP , jotka pumppaavat lääkkeitä ulos sytoplasmasta.
3. Ne jakautuvat hitaasti, kuten aikuisten kantasolut yleensä tekevät, eikä niitä siten tappaa kemoterapeuttisilla aineilla, jotka kohdistuvat nopeasti replikoituviin soluihin vahingoittavan DNA: n tai mitoosin estämisen kautta.
4. Ne säätelevät DNA -vaurioiden korjausproteiineja.
5. Niille on ominaista apoptoottisten signalointireittien yliaktiivisuus.

Kemoterapiahoidon jälkeen selviytyneet CSC: t pystyvät kasvattamaan kasvaimen uudelleen ja aiheuttamaan uusiutumisen. Tämän estämiseksi on käytettävä lisähoitoa, jonka tarkoituksena on poistaa CSC: t syöpäsomaattisten solujen lisäksi.

Kohdistaminen

Selektiivisesti kohdistuvat CSC: t voivat mahdollistaa aggressiivisten, ei-resektoitavien kasvainten hoidon sekä estää etäpesäkkeitä ja uusiutumisen. Hypoteesi viittaa siihen, että CSC: n eliminoinnin jälkeen syöpä voi taantua erilaistumisen ja/tai solukuoleman vuoksi. Niiden kasvainsolujen osuus, jotka ovat CSC: itä ja jotka siksi on poistettava, on epäselvä.

Tutkimuksissa etsittiin spesifisiä markkereita ja proteomisia ja genomisia kasvaimen allekirjoituksia, jotka erottavat CSC: t muista. Vuonna 2009 tutkijat tunnistivat salinomysiiniyhdisteen , joka vähentää valikoivasti rintojen CSC-osuutta hiirissä yli 100-kertaiseksi verrattuna yleisesti käytettyyn kemoterapia-aineeseen Paclitaxeliin . Jotkin syöpäsolut voivat selviytyä käsittelyn salinomysiini kautta autophagy , jolloin solut käyttävät happamia organellien , kuten lysosomeihin hajota ja kierrättää tietyntyyppisiä proteiineja. Autofagian estäjien käyttö voi tappaa syövän kantasoluja, jotka selviävät autofagialla.

Solupinnan reseptorin interleukiini-3-reseptori-alfa (CD123) on yliekspressoitu CD34+CD38-leukemian kantasoluissa (LSC) akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML), mutta ei normaaleissa CD34+CD38- luuydinsoluissa . AML-siirrostettujen NOD/SCID-hiirien hoito CD123-spesifisellä monoklonaalisella vasta-aineella heikensi LSC: tä, jotka asettuivat luuytimeen, ja heikensivät AML-solujen kokonaispopulaatiota, mukaan lukien LSC: iden osuus hiiren toissijaisissa vastaanottajissa.

Vuoden 2015 tutkimuksessa nanohiukkaset pakattiin miR-34a: lla ja ammoniumbikarbonaatilla ja toimitettiin ne eturauhasen CSC-soluihin hiirimallissa. Sitten he säteilytivät alueen lähi-infrapunalaservalolla . Tämä sai nanohiukkaset turpoamaan kooltaan vähintään kolme kertaa ja murtamaan endosomit ja hajottamaan RNA: n soluun. miR-34a voi alentaa CD44-tasoja.

Vuoden 2018 tutkimuksessa tunnistettiin ALDH1A -entsyymiperheen inhibiittoreita ja osoitettiin, että ne voivat valikoivasti heikentää oletettuja syövän kantasoluja useista munasarjasyöpäsolulinjoista.

Polut

Uusien lääkkeiden kohdentamiseksi CSC: itä edellyttää ymmärtää solun mekanismeja, jotka säätelevät solujen proliferaatiota. Ensimmäiset edistysaskeleet tällä alalla tehtiin hematopoieettisilla kantasoluilla (HSC) ja niiden muunnetuilla vastineilla leukemiassa , taudissa, josta CSC: n alkuperä ymmärretään parhaiten. Monien elinten kantasoluilla on samat solureitit kuin leukemiasta peräisin olevilla HSC-soluilla.

Normaali kantasolujen voidaan muuntaa CSC kautta säätelyhäiriö lisääntymisen ja erilaistumisen reittejä sen hallintaan tai indusoimalla onkoproteiini aktiivisuutta.

BMI-1

Polycomb-ryhmän transkription repressori Bmi-1 löydettiin yhteisenä onkogeenin aktivoitu lymfooma ja myöhemmin osoitettu säätelevän HSC:. Bmi-1: n rooli on kuvattu hermosoluissa. Reitti näyttää olevan aktiivinen lasten aivokasvainten CSC -soluissa .

Lovi

Notch reitti on tärkeä rooli säätelyssä kantasolujen proliferaatiota useita solutyyppien, mukaan lukien hematopoieettisten, hermostoputken ja maitorauhasen lyhytsanomapalvelukeskuksille. Tämän reitin komponentteja on ehdotettu toimimaan onkogeeneinä rinta- ja muissa kasvaimissa.

Notch -signalointireitin haara, joka sisältää transkriptiotekijän Hes3, säätelee useita viljeltyjä soluja, joilla on CSC -ominaisuudet glioblastoomapotilailta.

Sonic siili ja Wnt

Nämä kehityspolut ovat SC -säätelijöitä. Sekä Sonic hedgehog (SHH) että Wnt -reitit ovat yleisesti hyperaktiivisia kasvaimissa ja ovat välttämättömiä kasvaimen kasvun ylläpitämiseksi. SHH: n säätelemät Gli -transkriptiotekijät kuitenkin saavat nimensä glioomista , joissa ne ovat voimakkaasti ekspressoituja. Näiden kahden polun välillä on jonkin verran ylikuulumista , ja ne aktivoidaan yleensä yhdessä. Sitä vastoin paksusuolen syövässä siilin signalointi näyttää antagonisoivan Wnt.

Sonic -siilien salpaajia, kuten syklopamiinia, on saatavana . Vesiliukoinen syklopamiini voi olla tehokkaampi syövän hoidossa. DMAPT, vesiliukoinen parthenolidijohdannainen , aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja estää NF-KB- signalointia AML: n (leukemia) ja mahdollisesti myelooman ja eturauhassyövän osalta. Telomeraasi on CSC -fysiologian oppiaine. GRN163L ( Imetelstat ) aloitettiin äskettäin myelooman kantasoluja koskevissa kokeissa.

Wnt -signaloinnista voi tulla riippumaton säännöllisistä ärsykkeistä mutaatioiden alavirran onkogeeneissä ja tuumorisuppressorigeeneissä, jotka aktivoituvat pysyvästi, vaikka normaali reseptori ei ole vastaanottanut signaalia. β-kateniini sitoutuu transkriptiotekijöihin, kuten TCF4- proteiiniin, ja yhdessä molekyylit aktivoivat tarvittavat geenit. LF3 estää voimakkaasti tätä sitoutumista in vitro solulinjoissa ja vähentää kasvaimen kasvua hiirimalleissa. Se esti replikaation ja heikensi niiden kykyä siirtyä vaikuttamatta terveisiin soluihin. Ei syövän kantasoluja jäljellä hoidon jälkeen. Löytö syntyi " järkevästä lääkemuotoilusta ", johon sisältyi AlphaScreens ja ELISA -tekniikat.

Viitteet

Lue lisää