Pyratsinamidi - Pyrazinamide
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Kauppanimet | Rifater, Tebrazid, muut |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682402 |
| Lisenssitiedot | |
| Reitit hallinnon |
Suun kautta |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | > 90% |
| Aineenvaihdunta | maksa |
| Eliminaation puoliintumisaika | 9-10 tuntia |
| Erittyminen | munuaiset |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,002,470 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 5 H 5 N 3 O |
| Moolimassa | 123,115 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
| (tarkista) | |
Pyratsinamidi on lääke, jota käytetään tuberkuloosin hoitoon . Aktiivista tuberkuloosia varten sitä käytetään usein rifampisiinin , isoniatsidin ja joko streptomysiinin tai etambutolin kanssa . Sitä ei yleensä suositella piilevän tuberkuloosin hoitoon. Se otetaan suun kautta .
Yleisiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, ruokahaluttomuus, lihas- ja nivelkivut sekä ihottuma. Vakavampia sivuvaikutuksia ovat kihti , maksatoksisuus ja herkkyys auringonvalolle. Sitä ei suositella potilaille, joilla on merkittävä maksasairaus tai porfyria . On epäselvää, onko käyttö raskauden aikana turvallista, mutta se on todennäköisesti ok imetyksen aikana . Pyratsinamidi on antimykobakteerinen luokan lääkkeitä. Miten se toimii, ei ole täysin selvää.
Pyratsinamidi valmistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1936, mutta se tuli laajaan käyttöön vasta vuonna 1972. Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa . Pyratsinamidi on saatavana geneerisenä lääkkeenä.
Lääketieteellinen käyttö
Pyratsinamidi käytetään vain yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, kuten isoniatsidi ja rifampisiinin, että hoito on Mycobacterium tuberculosis ja suoraan havaittu hoidon (DOT). Sitä ei koskaan käytetä yksinään. Sillä ei ole muita merkittyjä lääketieteellisiä käyttötarkoituksia . Sitä ei erityisesti käytetä muiden mykobakteerien hoitoon ; Mycobacterium bovis ja Mycobacterium leprae ovat luontaisesti vastustuskykyisiä pyratsinamidille.
Pyratsinamidia käytetään kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana tarvittavan hoidon keston lyhentämiseksi. Hoidot, jotka eivät sisällä pyratsinamidia, on otettava vähintään 9 kuukauden ajan.
Pyratsinamidi on voimakas antiurikosurinen lääke, ja siksi sitä käytetään off-label- tutkimuksessa hypourikemian ja hyperurikosurian syiden diagnosoinnissa . Se toimii URAT1: ssä .
Haittavaikutukset
Pyratsinamidin yleisin (noin 1%) sivuvaikutus on nivelkivut (nivelkipu), mutta tämä ei yleensä ole niin vakavaa, että potilaiden on lopetettava sen käyttö. Pyratsinamidi voi saostaa kihtipurkauksia vähentämällä virtsahapon erittymistä munuaisten kautta.
Pyratsinamidin vaarallisin sivuvaikutus on maksatoksisuus , joka riippuu annoksesta. Vanha pyratsinamidin annos oli 40–70 mg/kg vuorokaudessa, ja lääkkeiden aiheuttaman hepatiitin ilmaantuvuus on vähentynyt merkittävästi, koska suositeltu annos on laskettu 12–30 mg/kg vuorokaudessa. Normaalissa neljän lääkkeen hoito-ohjelmassa (isoniatsidi, rifampisiini, pyratsinamidi, etambutoli ) pyratsinamidi on yleisin syy lääkkeen aiheuttamaan hepatiittiin. Pyratsinamidin aiheuttamaa hepatiittia ei voida kliinisesti erottaa isoniatsidin tai rifampisiinin aiheuttamasta hepatiitista; koeannostus on tarpeen (tästä keskustellaan yksityiskohtaisesti tuberkuloosihoidossa )
Muita haittavaikutuksia ovat pahoinvointi ja oksentelu , ruokahaluttomuus , sideroblastinen anemia , ihottuma , nokkosihottuma , kutina , dysuria , interstitiaalinen nefriitti , huonovointisuus , harvoin porfyria ja kuume .
Farmakokinetiikka
Pyratsinamidi imeytyy hyvin suun kautta. Se ylittää tulehtuneet aivokalvot ja on olennainen osa tuberkuloottisen aivokalvontulehduksen hoitoa . Se metaboloituu maksassa ja aineenvaihduntatuotteet erittyvät munuaisten kautta.
Pyratsinamidia käytetään rutiininomaisesti raskauden aikana Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja muualla maailmassa; Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee sen käyttöä raskauden aikana; ja laaja kliininen kokemus osoittaa, että se on turvallista. Yhdysvalloissa pyratsinamidia ei käytetä raskauden aikana, koska se ei ole riittävästi todisteita turvallisuudesta. Pyratsiiniamidi poistetaan hemodialyysillä , joten annokset tulee aina antaa dialyysihoidon lopussa.
Toimintamekanismi
Pyratsinamidi on aihiolääke, joka pysäyttää M. tuberculosis -kasvun .
Pyratsinamidi diffundoituu M. tuberculosis -granuloomaan , jossa tuberkuloosientsyymi pyratsinamidaasi muuttaa pyratsiiniamidin aktiiviseksi pyratsinoiinihapon muotoksi . Happamissa olosuhteissa, joiden pH on 5–6, hitaasti vuotava pyratsinoiinihappo muuttuu protonoiduksi konjugaattihapoksi, jonka uskotaan diffundoituvan helposti takaisin bakteereihin ja kerääntyvän. Nettovaikutus on, että bakteerin sisään kerääntyy enemmän pyratsinohappoa happamassa pH: ssa kuin neutraalissa pH: ssa.
Pyratsinoiinihapon uskottiin estävän rasvahapposyntaasin (FAS) I entsyymiä , jota bakteeri tarvitsee rasvahappojen syntetisoimiseksi , vaikka tämä on vähennetty. Pyratsinoiinihapon kertymisen ehdotettiin myös häiritsevän kalvopotentiaalia ja häiritsevän energiantuotantoa, mikä on välttämätöntä M. tuberculosis -bakteerin selviytymiseksi happamassa infektiokohdassa. Koska hapan ympäristö ei kuitenkaan ole välttämätön pyratsinamidiherkkyydelle eikä pyratsiiniamidihoito johda bakteerien sisäiseen happamoitumiseen eikä kalvon potentiaalin nopeaan katkeamiseen, tämä malli on myös otettu huomioon. Pyratsinoiinihapon ehdotettiin sitoutuvan ribosomaaliseen proteiiniin S1 (RpsA) ja estävän trans-translaatiota , mutta yksityiskohtaisemmat kokeet ovat osoittaneet, ettei sillä ole tätä aktiivisuutta.
Nykyinen hypoteesi on, että pyratsinoiinihappo estää koentsyymi A: n synteesin . Pyratsinoiinihappo sitoutuu heikosti aspartaattidekarboksylaasiin ( PanD ) aiheuttaen sen hajoamisen. Tämä on epätavallinen toimintamekanismi siinä mielessä, että pyratsiiniamidi ei estä suoraan kohteensa toimintaa, vaan laukaisee epäsuorasti sen tuhoutumisen.
Vastus
M. tuberculosis pncA -geenin mutaatiot , jotka koodaavat pyratsinamidaasia ja muuttavat pyratsiiniamidin aktiiviseen muotoonsa pyratsinoiinihapoksi, ovat vastuussa suurimmasta osasta M. tuberculosis -kantojen pyratsinamidiresistenssiä . On myös tunnistettu muutamia pyratsinamidille resistenttejä kantoja, joilla on mutaatioita rpsA- geenissä. Näiden rpsA -mutaatioiden ja pyratsinamidiresistenssin välistä suoraa yhteyttä ei kuitenkaan ole osoitettu. Pyratsiiniamidi-resistentti M. tuberculosis -kannan DHMH444, joka satamat mutaation karboksiterminaalisella koodaavan alueen rpsA , on täysin altis pyratsiini- hapon ja pyratsiiniamidi kestävyys Tämän kannan on aiemmin liittynyt vähentynyt pyrazinamidase aktiivisuutta. Lisäksi tämän kannan todettiin olevan altis pyratsinamidille tuberkuloosin hiirimallissa. Siten nykyiset tiedot osoittavat, että rpsA -mutaatiot eivät todennäköisesti liity pyratsinamidiresistenssiin. Tällä hetkellä pyratsinamidiresistenssissä käytetään kolmea pääasiallista testausmenetelmää: 1) fenotyyppiset testit, joissa tuberkuloosikantaa kasvatetaan pyratsiiniamidipitoisuuksien kasvaessa, 2) mitataan tuberkuloosikannan tuottaman pyratsinamidaasientsyymin tasot tai 3) etsitään mutaatioita tuberkuloosin pncA -geenissä. On huolestuttavaa, että yleisimmin käytetty menetelmä fenotyyppisen resistenssin testaamiseen voi yliarvioida resistenttien kantojen määrän.
Tuberkuloosin maailmanlaajuisen resistenssin pyratsinamidille on arvioitu olevan 16%: ssa kaikista tapauksista ja 60%: lla ihmisistä, joilla on monilääkeresistentti tuberkuloosi .
Lyhenteet
Lyhenteet PZA ja Z ovat vakiovarusteita, ja niitä käytetään yleisesti lääketieteellisessä kirjallisuudessa, vaikka paras käytäntö estää lääkkeiden nimien lyhenteitä virheiden estämiseksi.
Esitys
Pyratsinamidi on geneerinen lääke , ja sitä on saatavana monenlaisissa esityksissä. Pyratsiiniamiditabletit muodostavat suurimman osan tavanomaisesta tuberkuloosin hoito -ohjelmasta. Pyratsiiniamiditabletit ovat niin suuria, joidenkin mielestä niiden nieleminen on mahdotonta: pyratsinamidisiirappi on vaihtoehto.
Pyratsinamidia on saatavana myös osana kiinteiden annosten yhdistelmiä muiden tuberkuloosilääkkeiden, kuten isoniatsidin ja rifampisiinin kanssa ( Rifater on esimerkki).
Historia
Pyratsinamidi löydettiin ja patentoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1936, mutta sitä ei käytetty tuberkuloosia vastaan vasta vuonna 1952. Sen löytäminen tuberkuloosilääkkeenä oli huomattavaa, koska sillä ei ole aktiivisuutta tuberkuloosia vastaan in vitro , koska se ei ole aktiivinen neutraalissa pH: ssa, joten se ei tavallisesti olisi odotetaan toimivan in vivo . Kuitenkin, nikotiiniamidi tiedettiin olevan aktiivisuutta tuberkuloosia vastaan ja pyratsiiniamidi ajateltiin olevan samanlainen vaikutus. Lederlen ja Merckin hiirikokeet vahvistivat sen kyvyn tappaa tuberkuloosin ja sitä käytettiin nopeasti ihmisillä.
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Pyratsinamidi" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.