Arakidonaatti 5 -lipoksigenaasi - Arachidonate 5-lipoxygenase

Arakidonaatti-5-lipoksigenaasi
Tunnisteet
Aliakset 5-lipoksigenaasi
Ulkoiset tunnukset GeneCards : [1]
Ortologit
Laji Ihmisen Hiiri
Entrez

n/a

n/a
Ensembl

n/a

n/a
UniProt

n
a

n/a
RefSeq (mRNA)

n/a

n/a
RefSeq (proteiini)

n/a

n/a
Sijainti (UCSC) n/a n/a
PubMed -haku n/a n/a
Wikidata
Näytä/muokkaa ihmistä
arakidonaatti-5-lipoksigenaasi
Tunnisteet
EY -nro 1.13.11.34
CAS -nro 80619-02-9
Tietokannat
IntEnz IntEnz -näkymä
BRENDA BRENDA -merkintä
ExPASy NiceZyme -näkymä
KEGG KEGG -merkintä
MetaCyc aineenvaihduntareitti
PRIAM profiili
ATE -rakenteet RCSB PDB PDBe ATE
Geenien ontologia Amigo / QuickGO

Arakidonaatin 5-lipoksigenaasi , joka tunnetaan myös nimellä ALOX5 , 5-lipoksigenaasi , 5-LOX , tai 5-LO- , on ei- hemin rauta-sisältävät entsyymiä (EY 1.13.11.34), joka ihmisillä on koodaa ALOX5 geeni . Arakidonaatti-5-lipoksigenaasi on lipoksigenaasi- entsyymiperheen jäsen. Se muuntaa välttämättömät rasvahapposubstraatit ( EFA ) substraateiksi leukotrieeneiksi sekä laajan valikoiman muita biologisesti aktiivisia tuotteita. ALOX5 on tämänhetkinen kohde farmaseuttiselle interventiolle useissa sairauksissa.

Gene

ALOX5 geeni, joka sijaitsee 71,9 kilo- emäsparia (kb) kromosomissa 10 (kaikki muut ihmisen lipoksigenaasit on koottu yhteen kromosomissa 17), koostuu 14 eksonit jaettuna 13 intronit , joka koodaa kypsän 78 kilodaltonin (kD) ALOX5 proteiini, joka koostuu 673 aminohappoa. Geenin promoottori alue ALOX5 sisältää 8 GC laatikoita , mutta siitä puuttuu TATA-laatikot tai CAT laatikot ja muistuttaa täten geenin promoottorit tyypillisiä siivous geenien . Viisi kahdeksasta GC-laatikosta on järjestetty rinnakkain, ja ne tunnistetaan transkriptiotekijöistä Sp1 ja Egr-1 . Uusi Sp1 -sitoutumiskohta esiintyy transkription tärkeimmän aloituskohdan lähellä (asema - 65); GC-rikas ydinalue, mukaan lukien Sp1/Egr-1-kohdat, voi olla kriittinen perus-5-LO-promoottoriaktiivisuuden kannalta.

Ilmaisu

Solut, jotka pääasiassa osallistuvat tulehduksen , allergian ja muiden immuunivasteiden säätelyyn , esim. Neutrofiilit , eosinofiilit , basofiilit , monosyytit , makrofagit , syöttösolut , dendriittisolut ja B-lymfosyytit ilmentävät ALOX5: tä. Verihiutaleet , T-solut ja punasolut ovat ALOX5-negatiivisia. Iholla Langerhansin solut ilmentävät voimakkaasti ALOX5: tä. Fibroblastit , sileät lihassolut ja endoteelisolut ilmentävät alhaisia ​​ALOX5 -pitoisuuksia. ALOX5: n lisäsäätelyä voi esiintyä leukosyyttien kypsymisen aikana ja ihmisen neutrofiileissä, joita on käsitelty granulosyyttien makrofagipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä ja sitten stimuloitu fysiologisilla aineilla.

LOX5: n poikkeava ilmentyminen nähdään erityyppisissä ihmisen syöpäkasvaimissa in vivo sekä erilaisissa ihmisen syöpäsolulinjoissa in vitro; nämä kasvaimet ja solulinjat sisältävät haiman, eturauhasen ja paksusuolen. ALOX5-tuotteet, erityisesti 5-hydroksi -eikosatetraeenihappo ja 5-okso-eikosatetraeenihappo , edistävät näiden ALOX5: tä poikkeavasti ilmentävien kasvainsolulinjojen proliferaatiota, mikä viittaa siihen, että ALOX5 toimii pahanlaatuiseksi tekijäksi heille ja laajentamalla niiden vanhempia kasvaimia.

Viljellyillä ihmissoluilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että vaihtoehtoisen silmukoinnin vuoksi on olemassa suuri määrä ALOX5 -mRNA -silmukointivariantteja . Tämän viipaloinnin fysiologisia ja/tai patologisia seurauksia ei ole vielä määritelty. Yhdessä tutkimuksessa ihmisen aivokasvaimet kuitenkin osoittivat ilmentävän kolmea mRNA -silmukointivarianttia (2,7, 3,1 ja 6,4 kb) 8,6 lb: n lajien lisäksi; varianttien runsaus korreloi näiden kasvainten pahanlaatuisuuteen, mikä viittaa siihen, että niillä voi olla rooli näiden kasvainten kehityksessä.

Biokemia

Ihmisen ALOX5 on liukoinen, monomeerinen proteiini, joka koostuu 673 aminohaposta ja jonka molekyylipaino on ~ 78 kDa . Rakenteellisesti ALOX5: llä on:

Entsyymillä on kaksi katalyyttistä aktiivisuutta, kuten sen arakidonihapon metabolia havainnollistaa . ALOX5: n dioksigenaasiaktiivisuus lisää hydroperoksyyli (eli HO 2 ) -jäännöksen arakidonihappoon (eli 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eikosatetraeenihappo) 1,4 -dieeniryhmänsä hiilessä 5 (eli sen 5 Z , 8 Z) kaksoissidosta), jolloin muodostuu 5 (S) -hydroperoxy-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z eikosatetraeenihapoksi (eli 5 S -HPETE). 5 S -HPETE välituote voidaan sitten vapauttaa entsyymin ja nopeasti vähentää solujen glutationiperoksidaasit sen vastaavaksi alkoholiksi, 5 (S) -hydroksi-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z eikosatetraeenihapoksi (eli 5- HETE ), tai, vaihtoehtoisesti, metaboloi edelleen ALOX5 n daasin (kutsutaan myös LTA4-syntaasi) aktiivisuus, joka muuntaa 5 S -HPETE sen epoksidi , 5 S , 6 S -hydroksi-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoic happoa (esim. LTA4 ). LTA4 sitten paineistetaan erillisellä, liukeneva entsyymi, leukotrieeni-A4-hydrolaasi , muodostamiseksi dihydroksyylifunktionaaliset tuote, leukotrieeni B4 (LTB4, eli 5 S , 12 R dihydroksi-5 S , 6 Z , 8 E , 10 E , 12 R , 14 Z eikosatetraeenihapoksi) tai joko LTC4-syntaasia tai mikrosomaalisia glutationi-S-transferaasin 2 ( MGST2 ), jotka sitoutuvat rikki kysteiinin on tio (eli SH) jäännös tripeptidi glutamaatti - kysteiini - glysiini hiili 6 LTA4 siten muodostamalla LTC4 (eli 5 S hydroksi, 6 R - (S-glutathionyl) -7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z eikosatetraeenihapoksi). LTC4: n Glu- ja Gly-tähteet voidaan poistaa vaiheittain gamma-glutamyylitransferaasilla ja dipeptidaasilla muodostaen peräkkäin LTD4 ja LTE4 . Muut ALOX5: n PUFA -substraatit noudattavat vaihtelevassa määrin samanlaisia ​​metabolisia reittejä muodostaen vastaavia tuotteita.

Ihmisillä olevilla nisäkkäillä olevilla Alox5-entsyymeillä, kuten jyrsijöillä, näyttää olevan ainakin yleisesti samanlaiset rakenteet, jakaumat, toiminnot ja toiminnot kuin ihmisen ALOX5: llä. Näin ollen mallit Alox5 -tutkimukset jyrsijöillä näyttävät olevan arvokkaita määritettäessä ALOX5: n toimintaa ihmisillä (katso lipoksigenaasi#Hiiren lipoksigenaasit ).

Säätö

ALOX5 esiintyy pääasiassa solujen sytoplasmassa ja nukleoplasmassa. Solustimulaation jälkeen, ALOX5: a) voidaan fosforyloitiin seriini 663, 523, ja / tai 271, jonka Mitogeeniaktivoituvat proteiinikinaasien , S6-kinaasi , proteiinikinaasi A (PKA), proteiinikinaasi C , Cdc2 , ja / tai Ca- 2 + /kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi; b) sitoutuu sitoutumaan fosfolipideihin ydinkalvossa ja todennäköisesti endoplasmisessa verkkokalvossa ; c) kykenee hyväksymään näihin kalvoihin upotetun 5-lipoksigenaasia aktivoivan proteiinin (FLAP) esittämät substraattirasvahapot ; ja d) sopii siten korkeaan metaboliseen aktiivisuuteen. Nämä tapahtumat sekä sytosolisten Ca 2+ -tasojen nousut , jotka edistävät ALOX5: n siirtymistä sytoplasmasta ja nukleoplasmasta mainituille kalvoille, indusoidaan solustimulaatiolla, kuten leukosyyttien kemotaktisten tekijöiden aiheuttamalla . Sytosolisen Ca 2+ : n nousu, ALOX5: n liikkuminen kalvoille ja ALOX5: n vuorovaikutus FLAP: n kanssa ovat kriittisiä entsyymin fysiologiselle aktivaatiolle. Seriinin 271 ja 663 fosforylaatiot eivät näytä muuttavan ALOX5: n aktiivisuutta. Serine 523 -fosforylaatio (jonka suorittaa PKA) inaktivoi täysin entsyymin ja estää sen ydinpaikallisuuden; Ärsykkeet, jotka saavat solut aktivoimaan PKA: n, voivat estää ALOX5 -metaboliittien tuotannon.

Aktivoinnin lisäksi ALOX5: n on päästävä käsiksi monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) substraatteihinsa, jotka tavallisesti on sidottu esterisidoksella membraanifosfolipidien sn 2 -asemaan (ks. Fosfolipidi ) muodostaakseen biologisesti aktiivisia tuotteita. Tämä saavutetaan suurella fosfolipaasi A2 (PLA 2 ) -entsyymien perheellä . PLA 2 -entsyymien (cPLA2; katso fosfolipaasi A2#sytosoliset fosfolipaasit A2 ) sytosolinen PLA 2- sarja (ts. CPLA 2 s) välittää erityisesti monia tapauksia, joissa ärsykkeen aiheuttama PUFA: n vapautuminen on tulehdussoluissa. Esimerkiksi kemotaktiset tekijät stimuloivat ihmisen neutrofiilejä nostamaan sytosolista Ca 2+: ta, joka laukaisee cPLA 2: t, erityisesti a -isoformin (cPLA 2 α), siirtymään normaalista asuinpaikastaan ​​sytosolissa solukalvoille. Tämän kemotaktisen tekijän stimulaatio samanaikaisesti aiheuttaa aktivoitumisen mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien (MAPK), joka puolestaan stimuloi toimintaa CPLA 2 α fosforyloimalla se ser-505 (muista solutyypeistä voi aktivoida tämän tai muiden CPLA 2 isoformit käyttäen muita kinaaseja, jotka fosforyloi ne eri seriinitähteille). Nämä kaksi tapahtumaa mahdollistavat sen, että cPLA 2 s vapauttaa membraanifosfolipideiksi esteröidyn PUFA: n FLAP: iin, joka sitten esittelee ne ALOX5: lle aineenvaihduntaa varten.

Muiden tekijöiden tiedetään säätelevän ALOX5 -aktiivisuutta in vitro, mutta niitä ei ole integroitu täysin sen fysiologiseen aktivoitumiseen solustimulaation aikana. ALOX5 sitoutuu F -aktiinia sitovaan proteiiniin, kaktiinin kaltaiseen proteiiniin. In vitro -tutkimusten perusteella tämä proteiinisitoutuminen stabiloi ALOX5: tä toimimalla chaperonina (proteiinina) tai rakennustelineenä estäen siten entsyymin inaktivoinnin edistääkseen sen metabolista aktiivisuutta; Riippuen olosuhteista, kuten fosfolipidien läsnäolosta ja ympäristön Ca 2+ -tasoista , tämä sitoutuminen muuttaa myös suhteellisia hydroperoksipitoisuuksia verrattuna epoksidiin (katso alla oleva arakidonihappo -osa) ALOX5: n valmistamia tuotteita. ALOX5: n sitoutuminen kalvoihin ja sen vuorovaikutus FLAP: n kanssa saa myös entsyymin muuttamaan sen suhteellisia hydroperoksitasoja verrattuna epoksidituotantoon, mikä suosii näissä tapauksissa epoksidituotteiden tuotantoa. Kun läsnä on tiettyjä diasyyliglyseroleja , kuten 1-oleoyyli-2-acetylglycerol, 1-heksadekyyli-2-asetyyli- sn -glyseroli, ja 1- O heksadekyyli-2-asetyyli- sn -glyseroli ja 1,2-dioctanoyl- sn -glyseroli, mutta ei 1-steroyyli-2-arakidonyyli- sn- glyeroli lisää ALOX5: n katalyyttistä aktiivisuutta in vitro.

Substraatit, metaboliitit ja metaboliittitoiminnot

ALOX5 metaboloi erilaisia ​​omega-3- ja omega-6-PUFA-tuotteita monenlaisiin tuotteisiin, joilla on vaihteleva ja joskus vastakkainen biologinen aktiivisuus. Seuraavassa on luettelo näistä substraateista sekä niiden tärkeimmistä metaboliiteista ja metaboliittiaktiivisuuksista.

Arakidonihappo

ALOX5 metaboloi omega-6-rasvahapon , arakidonihapon (AA, eli 5 Z , 8 Z , 11 Z , 15 Z -eikosatrienohappo ) , 5-hydroperoksieikosatetraeenihapoksi ( 5-HpETE ), joka muuttuu sitten nopeasti fysiologisesti ja patologisesti tärkeitä tuotteita. Läsnä olevat solun glutationiperoksidaasit (GPX: t) pelkistävät 5-HpETE: n 5-hydroksi-eikosatetraeenihapoksi ( 5-HETE ); 5-HETE voidaan edelleen metaboloida 5-hydroksieikosanoididehydrogenaasin (5-HEDH) avulla 5-okso-eikosatetraeenihapoksi (5-okso-ETE). Vaihtoehtoisesti ALOX5: n luontainen aktiivisuus voi muuttaa 5-HpETE: n 5,6-epoksidiksi, leukotrieeni A4 LTA4: ksi , joka sitten joko nopeasti muuttuu leukotrieeniksi B4 ( LTB4 ) leukotrieeni-A4-hydrolaasilla (LTA4H) tai leukotrieeniksi C4 ( LTC4 ) mukaan LTC4-syntaasia (LTC4S); LTC4 poistuu alkuperäsoluistaan MRP1- kuljettajan (ABCC1) kautta ja muuttuu nopeasti LTD4: ksi ja sitten LTE4 : ksi solupintaan kiinnittyneiden gamma-glutamyylitransferaasien ja dipeptidaasipeptidaasientsyymien avulla. Eräässä toisessa reitissä ALOX5 voi toimia sarjaan toisen lipoksigenaasientsyymiä, ALOX15 , jotta aineenvaihdunta AA lipoksiini A4 (LXA4) ja LXB4 (ks Erikoistunut pro-ratkaisemiseen välittäjäaineiden # lipoksiinit ). GPX: t, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 ja solupinnan peptidaasit voivat toimia samalla tavalla muiden PUFA: n ALOX5-johdetuilla metaboliiteilla.

LTB4, 5-HETE ja 5-oksoETE voivat edistää synnynnäistä immuunivastetta leukosyyttien kemotaktisina tekijöinä , ts. Ne rekrytoivat ja aktivoivat edelleen kiertäviä veren neutrofiilejä ja monosyyttejä mikrobien hyökkäyksen, kudosvaurion ja vieraiden kappaleiden paikkoihin. Jos niitä tuotetaan liikaa, ne voivat kuitenkin edistää monenlaisia ​​patologisia tulehdusreaktioita (ks. 5-HETE ja LTB4 ). 5-okso-ETE on erityisen voimakas kemotaktinen tekijä ja eosinofiilien aktivaattori ja voi siten edistää eosinofiilipohjaisia ​​allergisia reaktioita ja sairauksia (katso 5-okso-eikosatetraeenihappo ). Nämä metaboliitit voivat myös edistää tiettyjen syöpien, kuten eturauhasen, rintojen, keuhkojen, munasarjojen ja haiman, etenemistä. ALOX5 voi olla yliekspressoitu joissakin näistä syövistä; 5-Oxo-ETE ja vähemmässä määrin 5-HETE stimuloivat näistä syövistä peräisin olevia ihmisen solulinjoja lisääntymään; ja ALOX5: n farmakologinen esto näissä ihmisen solulinjoissa saa heidät kuolemaan päästämällä apoptoosiin . ALOX5: n ja sen LTB4 -metaboliitin sekä tämän metaboliitin BLT 1- ja BLT2 -reseptorien on myös osoitettu edistävän erilaisten ihmisen syöpäsolulinjojen kasvua viljelmässä.

LTC4, LTD4 ja LTE4 edistävät allergisia hengitysteiden reaktioita, kuten astmaa , tiettyjä ei-allergisia yliherkkyysreaktioita ja muita keuhkosairauksia, joihin liittyy keuhkoputkien supistumista supistamalla nämä hengitystiet ja edistämällä näissä hengitysteissä tulehdusta, mikro-verisuonten läpäisevyyttä ja limaneritystä; ne myös edistävät erilaisia ​​allergisia ja ei-allergisia reaktioita, joihin liittyy nuha , sidekalvotulehdus ja nokkosihottuma (katso LTC4 , LTD4 ja LTE4 ). Tiettyjen näiden peptidi-leukotrieenien on osoitettu edistävän viljellyn ihmisen rintasyövän ja kroonisen lymfaattisen leukemian solulinjojen kasvua, mikä viittaa siihen, että ALOX5 voi edistää näiden sairauksien etenemistä.

LxA4 ja LxB4 ovat monityydyttymättömien rasvahappojen metaboliittien erikoistuneita ratkaisua edistäviä välittäjäluokkia. Ne muodostuvat myöhemmin kuin tulehdusvasteen ALOX5-johdetut kemotaktiset tekijät, ja niiden uskotaan rajoittavan tai ratkaisevan nämä vasteet esimerkiksi estämällä kiertävien leukosyyttien pääsyn tulehtuneisiin kudoksiin, estämällä leukosyyttien tulehdusta edistävää vaikutusta ja edistämällä leukosyyttejä poistua tulehduskohdista ja stimuloida leukosyyttien apoptoosia (ks. erikoistuneet ratkaisua edistävät välittäjät ja lipoksiinit ).

Simahappo

Mead -happo (eli 5 Z , 8 Z , 11 Z -eikosatrienohappo) on identtinen AA: n kanssa, paitsi että sen 15. ja 16. hiilen välillä on pikemminkin yksi kuin kaksoissidos. ALOX5 metaboloi simahapon 3-sarjan (eli sisältää 3 kaksoissidosta) analogiksi 4-sarjan AA-metaboliiteistaan, eli 5 ( S ) -hydroksi-6E, 8Z, 11Z-eikosatrienohappo (5-HETrE), 5-okso -6,8,11-eikosatrienohappo (5-okso-ETrE), LTA3 ja LTC3; koska LTA3 estää LTA -hydrolaasia, simahappoa metaboloivat solut tuottavat suhteellisen vähän LTB3: ta ja estyvät metaboloimasta arakidonihappoa LTB4: ksi. Toisaalta 5-okso-ETrE on melkein yhtä voimakas kuin 5-okso-ETE eosinofiilien kemotaktisena tekijänä ja voi siten edistää fysiologisten ja patologisten allergisten vasteiden kehittymistä. Oletettavasti samat aineenvaihduntareitit, jotka seuraavat ALOX5: tä metaboloidessaan arakidonihappoa 4-sarjan metaboliiteiksi, vaikuttavat myös simahappoon näiden tuotteiden muodostamiseksi.

Eikosapentaeenihappo

ALOX5 metaboloi omega-3-rasvahapon , eikosapentaeenihapon (EPA, eli 4 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z- eiosapentaeenihappo), 5-hydroperoksi-eikosapentaeenihapoksi, joka muutetaan sitten 5-sarjan tuotteiksi jotka ovat rakenteellisesti analogisia niiden arakidonihappovastikkeiden kanssa, eli 5-hydroksi-eikosapentaeenihappo (5-HEPE), 5-okso-eiosakapentaeenihappo (5-okso-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5 ja LTE5. Oletettavasti samat aineenvaihduntareitit, jotka seuraavat ALOX5: tä metaboloidessaan arakidonihappoa 4-sarjan metaboliiteiksi, vaikuttavat myös EPA: han näiden 5-sarjan tuotteiden muodostamiseksi. ALOX5 tekee yhteistyötä myös muiden lipoksigenaasi-, syklo-oksigenaasi- tai sytokromi-P450- entsyymien kanssa sarja-aineenvaihduntareiteillä EPA: n metaboloimiseksi E-sarjan Resolvinsiksi (katso lisätietoja tästä aineenvaihdunnasta kohdasta Erikoistuneet ratkaisukeskeiset välittäjät#EPA-johdetut päätöslauselmat), ts. (RvE1) ja RvE2.

5-HEPE, 5-okso-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 ja LTE5 ovat yleensä vähemmän tehokkaita solujen ja kudosten stimuloinnissa kuin niiden arakidonihappoperäiset vastineet; koska niiden tuotanto liittyy niiden arakidonihapoista peräisin olevien vasta-aineiden vähentyneeseen tuotantoon, ne voivat välillisesti vähentää arakidonihaposta peräisin olevien vasta-aineiden tulehdusta ja allergiaa edistäviä toimintoja. RvE1 ja ReV2 ovat erikoistuneita ratkaisua edistäviä välittäjiä, jotka edistävät tulehduksen ja muiden reaktioiden poistumista .

Dokosaheksaeenihappo

ALOX5 toimii sarjaan ALOX15 aineenvaihdunta omega-3-rasvahappo, dokosaheksaeenihappo (DHA, eli 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -docosahexaenoic happo), D-sarja resolvins (ks Erikoistuneet pro -ratkaisuvälittäjät#DHA-johdetut Resolvins- tiedot tästä aineenvaihdunnasta).

D-sarjan resoluutiot (eli RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5 ja AT-RVD6) ovat erikoistuneita ratkaisunvälittäjiä, jotka edistää tulehduksen paranemista, edistää kudosten paranemista ja vähentää tulehdukseen perustuvan kivun havaitsemista (ks. resolvins ).

Siirtogeeniset tutkimukset

Alox5 -geeniä tuhoavien tai yliekspressoivien mallijärjestelmien tutkimukset ovat antaneet näennäisesti paradoksaalisia tuloksia. Esimerkiksi hiirillä Alox5: n yliekspressio voi vähentää joidenkin tyyppien aiheuttamia vaurioita, mutta lisätä muiden tyyppisten invasiivisten patogeenien aiheuttamia vaurioita . Tämä voi heijastaa Alox5-entsyymin valmistamaa metaboliittiryhmää, joista joillakin on vastakkaisia ​​vaikutuksia, kuten tulehdusta edistäviä kemotaktisia tekijöitä ja tulehdusta estäviä erikoistuneita pro-resoluutiovälittäjiä. Alox5: n ja oletettavasti ihmisen ALOX5 -toiminnot voivat vaihdella suuresti riippuen niiden stimuloivista aineista ja niiden muodostamista metaboliiteista; erityiset kudokset, jotka reagoivat näihin aineisiin; havaintojen aika (esim. aikainen vs. viivästynyt); ja hyvin todennäköisesti monia muita tekijöitä.

Alox5 Gene poistogeeniset hiiret ovat alttiimpia kehittämiseen ja patologisten komplikaatioita koeinfektio Klebsiella pneumoniae , Borrelia burgdorferi , ja Paracoccidioides brasiliensis . Mallissa umpisuolen rei'itys aiheuttama sepsis, ALOX5 geeni poistogeenisiä hiiriä esiintyi väheneminen neutrofiilien lukumäärää ja lisätä määrä bakteereita, jotka kertynyt niiden vatsakalvon . Toisaalta ALOX5 -geenin tyrmäyshiirillä on parantunut vastustuskyky ja heikentynyt patologia Brucella abortus -infektiolle ja ainakin sen akuutissa vaiheessa Trypanosoma cruzi -infektiolle. Lisäksi Alox5 -nolla -hiirillä on pahentunut tulehduskomponentti, epäonnistuminen tulehdukseen liittyvien vasteiden ratkaisemisessa ja eloonjäämisen heikkeneminen hengityssynteesivirustaudin , Lymen taudin , Toxoplasma gondii -taudin ja sarveiskalvon vamman kokeellisissa malleissa . Nämä tutkimukset osoittavat, että Alox5 voi toimia suojaavana tehtävänä oletettavasti tuottamalla metaboliitteja, kuten kemotaktisia tekijöitä, jotka mobilisoivat synnynnäistä immuunijärjestelmää . Tulehduksen tukahduttaminen näyttää kuitenkin olevan myös Alox5: n tehtävä, oletettavasti myötävaikuttamalla tulehdusta ehkäisevien erikoistuneiden pro-resolving mediaattorien (SPM) tuotantoon, ainakin tietyissä jyrsijöiden tulehdukseen perustuvissa mallijärjestelmissä. Nämä geneettiset tutkimukset mahdollistavat sen, että ALOX5 yhdessä kemotaktisten tekijöiden ja SPM: ien kanssa, joita ne edistävät, voivat olla samanlaisia ​​vastakkaisia ​​tulehdusta ja tulehdusta ehkäiseviä toimintoja ihmisillä.

Alox5 -geenin tyrmäyshiirillä on lisääntynyt keuhkokasvaimen tilavuus ja maksametastaasit Lewisin keuhkosyöpäsoluissa, jotka oli istutettu suoraan keuhkoihin; tämä tulos eroaa monista in vitro -tutkimuksista, jotka sisälsivät ihmisen ALOX5: n yhdessä tiettyjen sen metaboliittien kanssa edistäen syöpäsolujen kasvua, koska se havaitsee, että hiiren Alox5 ja ehkä jotkin sen metaboliitit estävät syöpäsolujen kasvua. Tämän mallin tutkimukset viittaavat siihen, että Alox5, joka toimii yhden tai useamman sen metaboliitin kautta, vähentää Lewis-karsinooman kasvua ja etenemistä rekrytoimalla syöpää estäviä CD4+ T-auttajasoluja ja CD8+ T- solutoksisia T-soluja istutuskohtiin. Tämä silmiinpistävä ero ihmisen in vitro ja hiiren in vivo -tutkimusten välillä voi heijastaa lajien eroja in vitro vs. in vivo eroja tai syöpäsolutyyppisiä eroja ALOX5/Alox5: n toiminnassa.

Lääketieteellinen merkitys

Tulehdus

Tutkimusten mukaan ALOX5 edistää synnynnäistä immuniteettia lisäämällä tulehdusreaktioita monenlaisiin akuuteihin (esim. Taudinaiheuttajien hyökkäys, traumat ja palovammat [ks. Tulehdus#syyt ); ALOX5 edistää kuitenkin myös liiallisten ja kroonisten tulehdusreaktioiden, kuten nivelreuman , ateroskleroosin , tulehduksellisen suolistosairauden ja autoimmuunisairauksien, kehittymistä ja etenemistä (ks. tulehdus#häiriöt ). Nämä kaksitoiminnot luultavasti heijastavat ALOX5: n kykyä muodostaa: a) voimakas kemotaktinen tekijä LTB4 ja mahdollisesti myös heikompi kemotaktinen tekijä, 5S -HETE, jotka houkuttelevat ja muutoin aktivoivat tulehdusta indusoivia soluja, kuten kiertäviä leukosyyttejä ja kudosten makrofageja ja dendriittisolut ja b) SPM: ien lipoksiini- ja resolviiniryhmä, jotka pyrkivät estämään näitä soluja sekä yleisiä tulehdusvasteita.

Allergia

ALOX5 edistää allergisten ja allergisten tulehdusreaktioiden ja sairauksien, kuten allergisen nuhan , sidekalvotulehduksen , astman , ihottumien ja ekseeman, kehittymistä ja etenemistä (katso Allergia#Merkit ja oireet ). Tämä toiminta heijastaa sen muodostumista a) LTC4, LTD4 ja LTE4, jotka edistävät verisuonten läpäisevyyttä, supistavat hengitysteiden sileitä lihaksia ja muuten häiritsevät näitä kudoksia ja b) LTB4 ja mahdollisesti 5-okso-ETE, jotka ovat kemotaktisia tekijöitä ja tällaisia ​​reaktioita edistävä solutyyppi, eosinofiili . 5-okso-ETE ja vähemmässä määrin 5S- HETE toimivat myös synergistisesti toisen proallergisen välittäjän, verihiutaleita aktivoivan tekijän kanssa , stimuloimaan ja muuten aktivoimaan eosinofiilejä.

Yliherkkyysreaktiot

ALOX5 edistää nonallergic reaktiot hengityselimiä ja ihoa, kuten aspiriini aiheuttama astma , NSAID yliherkkyysreaktioita , NSAID-indusoitu nonallergic nuha , NSAID-indusoitu nonallergic sidekalvotulehdus , NSAID-indusoitu angioedeema , tai NSAID-indusoitu urtikariaa ; se voi myös edistää hengityselinten yliherkkyysreaktioita kylmälle ilmalle ja mahdollisesti jopa alkoholijuomille. Nämä patologiset vasteet sisältävät todennäköisesti samat ALOX5-muodostetut metaboliitit kuin ne, jotka edistävät allergisia reaktioita.

ALOX5: tä estävät lääkkeet

Pääartikkeli: Arakidonaatti-5-lipoksigenaasin estäjä

Edellä mainitut kudos-, eläinmalli- ja eläin- ja ihmisen geneettiset tutkimukset liittyvät ALOX5: een monissa sairauksissa: a) liialliset tulehdusreaktiot patogeeneille , traumoille, palovammoille ja muille kudosvaurioiden muodoille [katso tulehdus#syyt ]; b) krooniset tulehdukselliset tilat, kuten nivelreuma , ateroskleroosi , tulehduksellinen suolistosairaus , autoimmuunisairaudet ja Alzheimerin tauti (ks. tulehdus#häiriöt ); c) allergiset ja allergiset tulehdusreaktiot , kuten allerginen nuha , sidekalvotulehdus , astma , ihottumat ja ihottuma ; d) tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat akuutit ei-allergiset reaktiot, kuten astma, nuha, sidekalvotulehdus, angioedeema ja nokkosihottuma ; ja e) tiettyjen syöpien, kuten eturauhasen ja haiman, eteneminen. Kuitenkin sellaisten lääkkeiden kliininen käyttö, jotka estävät ALOX5: tä näiden sairauksien hoitoon, on onnistunut vain Zileutonilla yhdessä sen kontrolloidusti vapautuneen valmisteen Zileuton CR: n kanssa.

Zileuton on hyväksytty Yhdysvalloissa allergisen astman ehkäisyyn ja krooniseen hoitoon; sitä käytetään myös kroonisten ei-allergisten reaktioiden, kuten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamien ei-allergisten keuhko-, nenä- ja sidekalvon reaktioiden sekä liikunnan aiheuttaman astman hoitoon. Zileuton on osoittanut joitakin hyödyllisiä vaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa nivelreuman, tulehduksellisen suolistosairauden ja psoriaasin hoitoon. Zileutonilla on parhaillaan meneillään vaiheen II tutkimus akne vulgariksen (lievä tai kohtalainen tulehduksellinen kasvojen akne) ja vaiheen I tutkimus (ks. Kliininen tutkimus#vaiheet ), jossa yhdistetään se imatinibin kanssa kroonisen myelooisen leukemian hoitoon . Zyleuton ja zileuton CR aiheuttavat maksaentsyymiarvojen kohoamista 2%: lla potilaista; siksi nämä kaksi lääkettä ovat vasta -aiheisia potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus tai joilla on jatkuva maksaentsyymiarvojen nousu yli kolme kertaa normaalin ylärajan. Maksan toiminta on arvioitava ennen näiden lääkkeiden käytön aloittamista, kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden aikana, 2–3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden loppuosan ajan ja säännöllisesti sen jälkeen. zileutonilla on myös melko epäedullinen farmakologinen profiili (katso Zileuton#Vasta -aiheet ja varoitukset ). Näiden puutteiden vuoksi muita ALOX5: een kohdistuvia lääkkeitä tutkitaan.

Flavocoxid on oma sekoitus puhdistettiin kasvista peräisin bioflavonoideja lukien baicalin ja Katekiinit . Se estää COX-1-, COX-2- ja ALOX5-proteiineja in vitro ja eläinmalleissa. Flavocoxid on hyväksytty käytettäväksi lääkinnällisenä elintarvikkeena Yhdysvalloissa vuodesta 2004 lähtien, ja sitä on saatavana reseptillä käytettäväksi krooniseen nivelrikkoon 500 mg: n tabletteina kaupallisella nimellä Limbrel. Kuitenkin kliinisissä kokeissa seerumin maksaentsyymien nousua esiintyi jopa 10%: lla potilaista flavocoxid hoidon vaikka nousu yli 3 kertaa normaalin yläraja esiintyi vain 1-2% vastaanottajia. Sen julkaisemisen jälkeen on kuitenkin raportoitu useita kertoja kliinisesti ilmeisistä akuuteista maksavaurioista, jotka johtuvat flavocoxidista.

Setileuton (MK-0633) on saanut päätökseen vaiheen II kliinisen tutkimuksen astman, kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ja ateroskleroosin hoitoon (NCT00404313, NCT00418613 ja NCT00421278). PF-4191834 on saanut päätökseen vaiheen II tutkimukset astman hoitoon (NCT00723021).

Hyperforiini , mäkikuisman yrtin aktiivinen ainesosa,estäämikro -molaarisia pitoisuuksia ALOX5: n estämisessä. Indirubiini-3'-monoksiimia, luonnossa esiintyvän alkaloidin, indirubiinin johdannaista,kuvataan myös selektiiviseksi ALOX5-estäjäksi, joka on tehokas monissa soluttomissa ja solupohjaisissa mallijärjestelmissä. Lisäksi, kurkumiini , joka on osa kurkuma , on 5-LO-inhibiittori, kuten on määritelty in vitro tutkimuksissa entsyymin.

asetyyli-keto-beeta-boswelliinihapon (AKBA) , joka on yksi Boswellia serratassa (Intian suitsukkeessa) esiintyvistä bioaktiivisista boswellihapoista, on havaittu estävän 5-lipoksigenaasia. Boswellia vähentää aivoturvotusta potilailla, joita on säteilytetty aivokasvaimen vuoksi, ja sen uskotaan johtuvan 5-lipoksigenaasin estämisestä.

Vaikka vain yksi ALOX5: tä estävä lääke on osoittautunut hyödylliseksi ihmisten sairauksien hoidossa, muut lääkkeet, jotka vaikuttavat alavirtaan ALOX5-aloitteessa, ovat kliinisessä käytössä. Montelukasti , Tsafirlukasti , ja Pranlukasti ovat reseptorin antagonisteja varten kysteinyylileukotrieeniryhmän reseptori 1 , joka edistää välittämiseen toimia LTC4: n, LTD4: n ja LTE4. Näitä lääkkeitä käytetään yleisesti allergisen ja ei-allergisen astman ja nuhan sairauksien ehkäisyyn ja krooniseen hoitoon, ja ne voivat myös olla hyödyllisiä adenotonsillaarisen hypertrofian aiheuttaman lapsuuden uniapnean hoidossa (ks. Hankittu ei-tulehduksellinen myopatia#ruokavalio ja trauman aiheuttama myopatia ) .

Toistaiseksi LTB4-synteesin estäjät (eli ALOX5- tai LTA4-hydrolaasin salpaajat) eivätkä LTB4-reseptorien (BLT1 ja BLT2) estäjät eivät kuitenkaan ole osoittautuneet tehokkaiksi tulehduskipulääkkeiksi. Lisäksi LTC4-, LTD4- ja LTE4 -synteesin salpaajat (eli ALOX5 -estäjät) sekä LTC4- ja LTD4 -reseptoriantagonistit ovat osoittautuneet huonommiksi kuin kortikosteroidit yksittäislääkkeenä jatkuvan astman hoitoon, erityisesti potilailla, joilla on hengitysteiden tukos. Toisena kortikosteroideihin lisättävänä lääkkeenä leukotrieenin estäjät näyttävät huonommilta kuin beeta2-adrenergiset agonistilääkkeet astman hoidossa.

Ihmisen genetiikka

ALOX5 edistää PUFA-metaboliittien muodostumista, jotka voivat edistää (esim. Leukotrieenit, 5-okso-ETE), mutta myös metaboliitteja, jotka estävät (eli lipoksiinit, resolviinit) sairauksia. Näin ollen tietty poikkeama ALOX5: n ilmentymisessä tai aktiivisuudessa, joka johtuu sen geenin vaihteluista, voi edistää tai tukahduttaa tulehdusta riippuen näiden vastakkaisten metaboliittien suhteellisista rooleista tietyn tutkitun reaktiotyypin säätelyssä. Lisäksi tähän mennessä tutkittuihin ALOX5: een liittyviin kudosreaktioihin vaikuttavat useat geneettiset, ympäristöön liittyvät ja kehitysmuuttujat, jotka voivat vaikuttaa ALOX5: n ilmentymiseen tai toimintaan liittyvien poikkeavuuksien seurauksiin. Näin ollen ALOX5 -geenin poikkeavuudet voivat vaihdella populaation ja tutkittujen yksilöiden mukaan.

Allerginen astma

Ihmisen ALOX5 -geenin ylävirran promoottorissa on tavallisesti viisi GGGCCGG -toistoa, jotka sitovat Sp1 -transkriptiotekijää ja lisäävät siten geenin ALOX5 -transkriptiota. Homotsygoottiset variantit tälle viidelle toistuvalle promoottorialueelle 624 astmaattista lasta koskevassa tutkimuksessa Ankarassa, Turkissa, olivat paljon todennäköisemmin vaikeaa astmaa . Nämä variantit liittyvät ALOX5 -tasojen alenemiseen sekä LTC4: n tuotannon vähenemiseen niiden eosinofiileissä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että ALOX5 voi vaikuttaa astman vakavuuden lieventämiseen mahdollisesti metaboloimalla PUFA: ta erikoistuneiksi ratkaisua edistäviksi välittäjiksi . Yksittäisen nukleotidin polymorfismin erot ALOX5-aktiivisuutta edistävissä geeneissä (eli 5-lipoksigenaasia aktivoiva proteiini ), metaboloivat ALOX5: n, 5S- HpETE: n alkutuotteen, LTB4: ksi (eli leukotrieeni-A4-hydrolaasiksi ) tai ovat solureseptoreita, jotka ovat vastuussa soluvasteiden välittäminen loppuvaiheen ALOX-tuotteisiin LTC4 ja LTD4 (eli CYSLTR1 ja CYSLTR2 ) on yhdistetty astman esiintymiseen yksittäisiä populaatioita koskevissa tutkimuksissa. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että geneettisillä muunnelmilla voi olla rooli, vaikkakin suhteellisen vähäinen, yleisessä alttiudessa allergiselle astmalle.

Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat ei-allergiset reaktiot

Aspiriini ja muut ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) voivat aiheuttaa tulehduskipulääkkeiden pahenemista (N-ERD). Nämä ovat äskettäin luokiteltu 5 ryhmään 3, jotka eivät johdu klassista immuunimekanismi ja niillä on merkitystä toiminnan ALOX5: 1) NSAID-pahentanut hengitystieinfektioiden (NERD), eli oireet keuhkoputkien hengitysteiden ahtautuminen, hengenahdistus , ja/tai nenän tukkoisuus / nuha, joka ilmaantuu pian tulehduskipulääkkeiden ottamisen jälkeen potilailla, joilla on aiemmin ollut astma ja/tai rinosinuiitti ; 2) tulehduskipulääkkeiden pahentama ihosairaus (NECD), ts. Vaste ja/tai angioedeema, joka ilmenee pian NSAID-lääkkeen ottamisen jälkeen potilailla, joilla on ollut krooninen nokkosihottuma ; ja 3) tulehduskipulääkkeiden aiheuttama nokkosihottuma/angioedeema (NIUA) (ts. nilkan ja/tai angioedeeman oireet, jotka ilmaantuvat pian tulehduskipulääkkeiden nauttimisen jälkeen potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut kroonista nokkosihottumaa ). Geneettistä polymorfismia Yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) variantin ALOX5 geenin ALOX5 -1708 G> A liittyy NSAID-aiheuttama astma Korean potilailla ja kolme SNP ALOX5 variantteja, rs4948672, rs1565096, ja rs7894352, liittyy NSAID- aiheutti ihoreaktioita espanjalaisilla potilailla.

Ateroskleroosi

Kahden muunnelman kantajat ALOX5- geenipromoottorin hallitsevassa viidessä tandem-toistuvassa Sp1-sitoutumismotiivissa (GGGCCGG) 470 potilaalla (ei-latinalaisamerikkalaiset valkoiset, 55,1%; latinalaisamerikkalaiset, 29,6%; aasialaiset tai Tyynenmeren saaret, 7,7 &; afroamerikkalaiset, 5,3) %ja muut, 2,3%) liittyivät positiivisesti ateroskleroosin vakavuuteen , kuten kaulavaltimon intima -media paksuusmittaukset arvioivat. Vaihtoehtoiset alleelit sisälsivät Sp1 -motiivien deleetioita (yksi tai kaksi) tai lisäyksiä (yksi, kaksi tai kolme) viiteen tandem -motiivialleeliin.

Katso myös

Arakidonaatti-5-lipoksigenaasin estäjä

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit