Lipidien signalointi - Lipid signaling
lysofosfatidihappo (LPA)
sfingosiini-1-fosfaatti (S1P)
verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF)
anandamidi tai arakidonoyylietanoliamiini (AEA)
Laajasti määritelty lipidisignalointi viittaa mihin tahansa biologiseen signalointitapahtumaan, johon liittyy lipidivälittäjä, joka sitoo proteiinikohteen, kuten reseptorin , kinaasin tai fosfataasin , joka puolestaan välittää näiden lipidien vaikutuksia spesifisiin soluvasteisiin. Lipidi signalointi on ajateltu olevan laadullisesti erilainen kuin muut klassiset signalointia paradigmoja (kuten monoamiinin neurotransmissiota ), koska lipidejä voidaan vapaasti diffundoitua läpi kalvoja ( katso osmoosi .) Yksi seuraus tästä on, että lipidi lähettien ei voida varastoida vesikkelien ennen luovutusta ja niin ovat biosynteesitään usein "pyynnöstä" aiotulla toimintapaikalla. Sellaisenaan monet lipidisignaalimolekyylit eivät voi kiertää vapaasti liuoksessa, vaan pikemminkin ne ovat sitoutuneet erityisiin kantajaproteiineihin seerumissa .
Sfingolipidiset toiset sanansaattajat
Keramidi
Seramidi (Cer) voidaan muodostaa jakautuminen sfingomyeliini (SM), jonka sfingomyelinaasien (SMases), jotka ovat entsyymejä, jotka hydrolysoivat fosfokoliini ryhmä päässä sfingosiini selkäranka. Vaihtoehtoisesti, tämä sfingosiini -peräisen lipidi ( sfingolipidi ) voidaan syntetisoida tyhjästä ( de novo ) entsyymien seriini palmitoyyli-transferaasi (SPT) ja keramidin syntaasi on organelleihin , kuten endoplasmakalvoston (ER) ja mahdollisesti, että mitokondriot -associated kalvojen (MAM) ja perinukleaariset kalvot . Koska keramidi sijaitsee metabolisessa keskuksessa, se johtaa muiden sfingolipidien muodostumiseen , ja C1- hydroksyyli (-OH) -ryhmä on tärkein muutospaikka. Sokerin voidaan kiinnittää seramidin (glykosylaatio) toiminnan kautta entsyymien, glukosyyli tai galaktosyyli seramidin -syntaasia . Seramidi voi myös jaoteltu entsyymejä, joita kutsutaan ceramidases , mikä johtaa muodostumista sfingosiinin , Lisäksi, fosfaattiryhmä voidaan kiinnittää seramidin (fosforylaatio) entsyymin, seramidin kinaasi . On myös mahdollista regeneroida sfingomyeliinia mistä keramidiksi hyväksymällä phosphocholine pääryhmä alkaen fosfatidyylikoliini (PC), jonka toiminta nimisen entsyymin sfingomyeliini syntaasi . Jälkimmäinen prosessi johtaa diasyyliglyserolin (DAG) muodostumiseen PC: stä.
Ceramide sisältää kaksi hydrofobista ("vettä pelkäävää") ketjua ja neutraalin pääryhmän. Näin ollen sen liukoisuus veteen on rajallinen ja se on rajoitettu organelliin, jossa se on muodostettu. Lisäksi hydrofobisen luonteensa vuoksi keramidi kääntyy helposti kalvojen poikki, kuten tukevat kalvomallien ja punasolujen ( punasolujen ) kalvojen tutkimukset . Kuitenkin, seramidi voi mahdollisesti vuorovaikutuksessa muiden lipidien muodostamaan suurempia alueita kutsutaan mikrodomaineja jotka rajoittavat sen flip-flopping kykyjä. Tällä voi olla valtavia vaikutuksia ceramidin signalointitoimintoihin , koska tiedetään, että happamien SMaasientsyymien tuottamalla keramidilla organellikalvon ulkolehtisessä voi olla erilainen rooli verrattuna ceramidiin, joka muodostuu sisälehdessä neutraalin SMaasin vaikutuksesta entsyymejä.
Keramidi välittää monia solun stressivasteita, mukaan lukien ohjelmoidun solukuoleman ( apoptoosin ) ja solujen ikääntymisen ( vanheneminen ) säätely . Lukuisat tutkimukset ovat kiinnittäneet huomiota keramidin suoran proteiinikohteen määrittelyyn . Näitä ovat entsyymejä, joita kutsutaan seramidin aktivoiduilla Ser-Thr fosfataasit (Capps), kuten proteiini fosfataasi 1 ja 2A (PP1 ja PP2A), joiden todettiin olevan vuorovaikutuksessa seramidin tutkimuksissa tapahtuu kontrolloidussa ympäristössä ulkopuolella elävän organismin ( in vitro ). Toisaalta solututkimukset ovat osoittaneet, että keramidia indusoivat aineet, kuten tuumorinekroositekijä-alfa (TNFα) ja palmitaatti, aiheuttavat retinoblastooma- geenituotteen RB ja entsyymien fosfaattiryhmän (defosforylaatio) poistamisen keramidista riippuvaisesti. , proteiinikinaasit B ( AKT -proteiiniperhe) ja C α (PKB ja PKCα). Lisäksi on myös riittävästi todisteita siitä, että keramidi viittaa Rasin (KSR), PKCζ: n ja katepsiini D: n kinaasisuppressorin aktivoitumiseen . Katepsiini D: tä on ehdotettu pääkohteeksi keramidille, joka muodostuu organelleiksi, joita kutsutaan lysosomeiksi , jolloin lysosomaaliset happamat SMaasientsyymit ovat yksi apoptoosin mitokondrioiden avaintekijöistä . Seramidi myös osoitettu aktivoivan PKCζ , mikä osoittaa sen inhibition ja AKT , sääntelyn välinen jännite-ero ja ulkoa solun (kalvojännite) ja signalointia toimintoja hyväksi apoptoosin. Kemoterapia -aineet , kuten daunorubisiini ja etoposidi, tehostavat keramidin de novo -synteesiä nisäkässoluilla tehdyissä tutkimuksissa. Samat tulokset havaittiin tietyille apoptoosin indusoijille, erityisesti reseptorien stimulaattoreille lymfosyyttien luokassa (eräs valkosolu), joita kutsutaan B-soluiksi . Sääntely de novo synteesiä seramidin mukaan palmitaatti voi olla keskeinen rooli diabeteksen ja metabolisen oireyhtymän . Kokeellinen näyttö osoittaa, että keramidipitoisuudet lisääntyvät merkittävästi lisäämällä palmitaattia . Ceramide kertymistä aktivoi PP2A ja myöhemmin defosforylaatiostaja inaktivaation AKT , ratkaiseva sovittelija metabolisen ja insuliinin signalointi . Tämä johtaa insuliiniresistenssin (eli glukoosin) huomattavaan heikkenemiseen ja haiman insuliinia tuottavien solujen kuolemaan, joita kutsutaan Langerhansin saariksi . Keramidisynteesin estäminen hiirillä lääkehoitojen tai geeninpoistomenetelmien avulla esti rasvahappojen , glukokortikoidien tai liikalihavuuden aiheuttaman insuliiniresistenssin .
Happo -SMaasin in vitro -aktiivisuuden lisääntymistä on havaittu useiden stressiä aiheuttavien ärsykkeiden, kuten ultravioletti- (UV) ja ionisoivan säteilyn käytön, kuolemanreseptorien ja kemoterapia -aineiden , kuten platinan , histonideasetylaasin estäjien ja paklitakselin, käytön jälkeen . Joissakin tutkimuksissa SMase -aktivaatio johtaa sen siirtymiseen plasmamembraaniin ja samanaikaiseen keramidin muodostumiseen.
Ceramidin siirtoproteiini (CERT) kuljettaa keramidia ER: stä Golgiin SM: n synteesiä varten. CERT: n tiedetään sitovan fosfatidylinositolifosfaatteja , mikä viittaa sen mahdolliseen säätelyyn fosforylaation kautta , joka on keramidimetabolian vaihe, jota proteiinikinaasit ja fosfataasit voivat säätää entsymaattisesti , ja inositoli -lipidien metaboliareitit. Tähän mennessä on olemassa vähintään 26 erillistä entsyymiä, joilla on erilainen solunsisäinen lokalisointi ja jotka vaikuttavat keramidiin joko substraattina tai tuotteena. Siksi yksi näistä entsyymeistä voi säätää keramiditasoja eri organelleissa tietyillä mekanismeilla eri aikoina.
Sfingosiini
Sfingosiini (Sph) muodostuu ceramidaasi (CDase) -entsyymien vaikutuksesta keramidiin lysosomissa . Sph voi muodostua myös plasman kalvon solunulkoiselle puolelle (ulompi esite) neutraalin CDaasientsyymin vaikutuksesta. Sitten Sph joko kierrätetään takaisin keramidiksi tai fosforyloidaan jollakin sfingosiinikinaasientsyymillä , SK1 ja SK2. Tuote sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) voidaan defosforyloida ER: ssä sfingosiinin uudistamiseksi tietyillä S1P- fosfataasientsyymeillä soluissa, missä pelastettu Sph kierrätetään keramidiksi . Sfingosiini on yksiketjuinen lipidi (yleensä 18 hiiltä pitkä), mikä tekee siitä riittävän liukoisen veteen. Tämä selittää sen kyvyn liikkua kalvojen välillä ja kääntää kalvon läpi. Fysiologisessa pH: ssa tehdyt arviot osoittavat, että noin 70% sfingosiinista jää kalvoihin ja loput 30% on vesiliukoista. Muodostuneella Sph: lla on riittävä liukoisuus solujen sisällä olevaan nesteeseen ( sytosoli ). Siten Sph voi tulla ulos lysosomista ja siirtyä ER: hen ilman tarvetta kuljettaa proteiineja tai kalvoon suljettuja pusseja, joita kutsutaan vesikkeleiksi . Sen positiivinen varaus kuitenkin suosii jakautumista lysosomeihin . Ehdotetaan, että lähellä tai lysosomissa sijaitsevan SK1: n rooli on "vangita" Sph fosforylaation kautta .
On tärkeää huomata, että koska sfingosiinilla on pinta -aktiivista aktiivisuutta, se on yksi sfingolipideistä, joita esiintyy alimmilla solutasoilla. Alhaisesta tasosta Sph ja niiden kasvu vasteena stimulaatiolle solujen, etupäässä aktivoimalla ceramidase kasvu aiheuttavaa proteiinia, kuten verihiutaleperäinen kasvutekijä ja insuliinin kaltainen kasvutekijä , on sopusoinnussa sen toiminta kuin toisen lähetin . Todettiin, että vain 3–10%: n äskettäin muodostetun keramidin välitön hydrolyysi voi kaksinkertaistaa Sph -tasot. HL60-solujen (eräänlainen leukemiasolulinja) käsittely kasviperäisellä orgaanisella yhdisteellä, jota kutsutaan forboliesteriksi, nosti Sph-tasot kolminkertaiseksi, jolloin solut erilaistuivat valkosoluiksi, joita kutsutaan makrofageiksi . Samojen solujen käsittely eksogeenisellä Sph: lla aiheutti apoptoosin . Spesifinen proteiinikinaasi fosforyloi 14-3-3, joka tunnetaan muuten nimellä sfingosiiniriippuvainen proteiinikinaasi 1 (SDK1), vain Sph: n läsnä ollessa.
Sph: n tiedetään myös olevan vuorovaikutuksessa proteiinikohteiden, kuten proteiinikinaasi -H -homologin (PKH) ja hiivaproteiinikinaasin (YPK), kanssa. Nämä kohteet puolestaan välittävät Sph: n ja siihen liittyvien sfingoidiemästen vaikutuksia, ja niillä on tunnettuja rooleja aktiinin sytoskeletonin , endosytoosin , solusyklin ja apoptoosin säätelyssä . On kuitenkin tärkeää huomata, että Sph: n toista sanansaattajafunktiota ei ole vielä perustettu yksiselitteisesti.
Sfingosiini-1-fosfaatti
Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P), kuten Sph, koostuu yhdestä hydrofobisesta ketjusta ja sillä on riittävä liukoisuus liikkua kalvojen välillä. S1P on muodostettu fosforylaatio on sfingosiini mukaan sfingosiinikinaasin (SK). Fosfaattiryhmän tuote voidaan irrottaa (defosforyloitu), jolloin regeneraatti sfingosiinin kautta S1P fosfataasikatkeaminen entsyymejä tai S1P voidaan eriteltynä S1P lyaasi entsyymien etanoliamiinifosfaatin ja hexadecenal. Samoin kuin Sph, sen toinen lähettäjätoiminto ei ole vielä selvä. On kuitenkin olemassa merkittävää näyttöä siitä, että S1P liittyy solujen selviytymiseen, solujen migraatioon ja tulehdukseen . Tietyt kasvua indusoivat proteiinit, kuten verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF), insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) ja verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), edistävät SK-entsyymien muodostumista, mikä johtaa S1P-tasojen nousuun. Muita SK: ta indusoivia tekijöitä ovat soluviestintämolekyylit, joita kutsutaan sytokiineiksi , kuten tuumorinekroositekijä α (TNFα) ja interleukiini-1 (IL-1), hypoksia tai hapenpuute soluissa, hapettuneet pienitiheyksiset lipoproteiinit (oxLDL) ja monet muut immuunikompleksit .
S1P muodostuu luultavasti plasmamembraanin sisälehdestä vasteena TNFa: lle ja muille reseptorin aktiivisuutta muuttaville yhdisteille, joita kutsutaan agonisteiksi . S1P: n, joka on läsnä alhaisissa nanomolaaripitoisuuksissa solussa, on oltava vuorovaikutuksessa korkean affiniteetin reseptorien kanssa, jotka kykenevät havaitsemaan niiden alhaiset tasot. Toistaiseksi ainoat tunnistetut reseptorit S1P: lle ovat korkean affiniteetin G-proteiinikytkettyjä reseptoreita (GPCR), jotka tunnetaan myös nimellä S1P-reseptorit (S1PR). S1P: n on päästävä plasmamembraanin solunulkoiselle puolelle (ulompi esite) vuorovaikutukseen S1PR: ien kanssa ja käynnistämään tyypillisiä GPCR -signalointireittejä . S1P: n kahtaisioninen pääryhmä tekee kuitenkin epätodennäköiseksi, että se kääntyy spontaanisti. Tämän ongelman ratkaisemiseksi ATP-sitova kasetti (ABC) -kuljetin C1 (ABCC1) toimii S1P: n "uloskäyntiovena". Toisaalta kystisen fibroosin transmembraaninen säätelijä (CFTR) toimii keinona S1P: n pääsemiseen soluun. Toisin kuin sen alhainen solunsisäinen pitoisuus, S1P: tä esiintyy korkeissa nanomolaaripitoisuuksissa seerumissa, jossa se sitoutuu albumiiniin ja lipoproteiineihin . Solun sisällä S1P voi aiheuttaa kalsiumin vapautumista S1PR: stä riippumatta - jonka mekanismi on tuntematon. Tähän mennessä S1P: n solunsisäiset molekyylikohteet ovat edelleen tunnistamattomia.
SK1-S1P-reittiä on tutkittu perusteellisesti sytokiinivaikutuksen suhteen, ja TNFa: n ja IL-1: n vaikutuksiin liittyvät useat toiminnot suosivat tulehdusta . Tutkimukset osoittavat, että keskeisten entsyymien, kuten S1P -lyaasin ja S1P -fosfataasin, kaataminen lisäsi prostaglandiinituotantoa samanaikaisesti S1P -tasojen nousun kanssa. Tämä viittaa vahvasti siihen, että S1P on SK1 -toiminnan välittäjä eikä myöhemmät yhdisteet. Endoteelisoluja ja sileitä lihassoluja koskeva tutkimus on johdonmukainen hypoteesin kanssa, jonka mukaan S1P: llä on ratkaiseva rooli endoteelisolujen kasvun ja liikkeen säätelyssä . Viimeaikainen työ on sfingosiinin analoginen, FTY270, osoittaa kykynsä toimia tehokas yhdiste, joka muuttaa toiminnan S1P-reseptorien ( agonisti ). FTY270 varmistettiin edelleen kliinisissä testeissä, jotta sillä olisi roolia immuunimodulaatiossa, kuten MS -taudissa . Tämä korostaa S1P: n merkitystä lymfosyyttitoiminnan ja immuniteetin säätelyssä . Useimpia S1P -tutkimuksia käytetään ymmärtämään paremmin sairauksia, kuten syöpää , niveltulehdusta ja tulehdusta , diabetesta , immuunitoimintaa ja neurodegeneratiivisia häiriöitä .
Glukosyyliseramidi
Glucosylceramides (GluCer) ovat laajimmalle levinnyt glykosfingolipidit soluissa toimii esiasteiden muodostumista yli 200 tunnettua glykosfingolipidien. GluCer muodostuu ceramidin glykosylaatiosta Golgi -nimisessä organellissa glukosyyliseramidisyntaasiksi (GCS) kutsuttujen entsyymien kautta tai hajottaen monimutkaisia glykosfingolipidejä (GSL) spesifisten hydrolaasientsyymien vaikutuksesta. Tietyt beeta-glukosidaasit vuorostaan hydrolysoivat nämä lipidit ceramidin regeneroimiseksi. GluCer näyttää syntetisoituvan Golgin sisälehdessä. Tutkimukset osoittavat, että GluCerin täytyy kääntyä Golgin sisäpuolelle tai siirtyä GSL -synteesikohtaan monimutkaisten GSL: ien synteesin aloittamiseksi. Siirtyminen GSL-synteesikohtaan tapahtuu kuljetusproteiinin avulla, joka tunnetaan neljällä fosfaattiadapteriproteiinilla 2 (FAPP2), kun taas kääntäminen Golgin sisäpuolelle on mahdollista ABC-kuljettajan P- glykoproteiinilla , joka tunnetaan myös nimellä multi -lääkekestävyys 1 kuljettaja ( MDR1 ). GluCer liittyy Golgin jälkeiseen kauppaan ja lääkeresistenssiin erityisesti kemoterapia-aineille . Esimerkiksi tutkimus osoitti korrelaation solujen lääkeresistenssin ja muutoksia GluCer aineenvaihduntaan .
Sen lisäksi, että glykosfingolipidit ovat biologisten kalvojen rakennuspalikoina, ne ovat jo pitkään herättäneet huomiota, koska niiden oletetaan osallistuvan solujen kasvuun, erilaistumiseen ja kasvainten muodostumiseen. GluCerin tuotannon Ceristä havaittiin olevan tärkeä hermosolujen tai aivosolujen kasvussa. Toisaalta GluCer -syntaasin farmakologista estoa pidetään tekniikana insuliiniresistenssin välttämiseksi .
Keramidi-1-fosfaatti
Keramidi-1-fosfaatti (C1P) muodostuu keramidikinaasi (CK) entsyymien vaikutuksesta Ceriin. C1P sisältää ionivarausta neutraalissa pH: ssa ja sisältää kaksi hydrofobista ketjua, mikä tekee siitä suhteellisen liukenemattoman vesipitoiseen ympäristöön. Siten C1P sijaitsee organellissa, jossa se muodostui, ja ei todennäköisesti käänny spontaanisti kalvon kaksoiskerrosten yli.
C1P aktivoi fosfolipaasi A2: n ja sen havaitaan yhdessä CK: n kanssa välittävän arakidonihappoa, joka vapautuu soluissa vasteena interleukiini -1β (IL-1β) -nimiselle proteiinille ja lipidiliukoiselle molekyylille, joka kuljettaa kalsiumioneja (Ca 2+) ) bikerroksen läpi, joka tunnetaan myös kalsium -ionofori . Aiemmin C1P: n raportoitiin myös edistävän solujen jakautumista ( mitogeeninen ) fibroblasteissa , estävän apoptoosia estämällä hapon SMaasia kudosten valkosoluissa ( makrofagit ) ja lisäävän solunsisäistä vapaan kalsiumin pitoisuutta kilpirauhasen soluissa. C1P: llä on myös tunnettuja rooleja vesikulaarikaupassa , solujen eloonjäämisessä, fagosytoosissa ("solun syöminen") ja makrofagien degranulaatiossa .
Fosfatidyylininositolibisfosfaatti (PIP 2 ) Lipidiagonisti
PIP 2 sitoutuu suoraan ionikanaviin ja moduloi niiden toimintaa. PIP 2: n osoitettiin agonisoivan suoraan sisäänpäin suuntautuvia kaliumkanavia ( K ir ). Tässä suhteessa ehjät PIP 2 -signaalit vilpittömässä mielessä välittäjäaineiden kaltaisena ligandina. PIP 2 : n vuorovaikutus monien ionikanavien kanssa viittaa siihen, että PIP 2: n koskemattomalla muodolla on tärkeä signalointirooli riippumatta toisesta viestinvälityssignaloinnista.
Toiset sanansaattajat fosfatidylinositolista
Fosfatidyylininositolibisfosfaatti (PIP 2 ) Second Messenger Systems
Yleinen toisen lähetinjärjestelmän mekanismi voidaan jakaa neljään vaiheeseen. Ensinnäkin agonisti aktivoi kalvoon sitoutuneen reseptorin. Toiseksi aktivoitu G-proteiini tuottaa ensisijaisen efektorin. Kolmanneksi ensisijainen vaikutus stimuloi toisen sanansaattajan synteesiä. Neljänneksi, toinen sanansaattaja aktivoi tietyn soluprosessin.
G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien PIP 2 messenger järjestelmä tuottaa kaksi efektoreja, fosfolipaasi C (PLC) ja fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K). PLC efektorina tuottaa kaksi erilaista lähettilästä, inositolitrifosfaattia (IP 3 ) ja diasyyliglyserolia (DAG).
IP 3 on liukoinen ja diffundoituu vapaasti sytoplasmaan. Toisena sanansaattajana se tunnistetaan inositolitrifosfaattireseptorilla (IP3R), joka on Ca2 + -kanava endoplasmisessa verkkokalvossa (ER), joka varastoi solunsisäisen Ca 2+: n . IP 3: n sitoutuminen IP3R: ään vapauttaa Ca 2+ ER: stä normaalisti Ca 2+ -huokoiseen sytoplasmaan, joka sitten laukaisee erilaisia Ca 2+ -signalointitapahtumia. Erityisesti verisuonissa Ca 2+ -pitoisuuden nousu IP 3: sta vapauttaa typpioksidia, joka sitten diffundoituu sileään lihaskudokseen ja aiheuttaa rentoutumista.
DAG pysyy sidottuina kalvoon sen rasvahappojen "hännän" kautta, jossa se värvää ja aktivoi sekä tavanomaisia että uusia proteiinikinaasi C -perheen jäseniä . Siten sekä IP 3 että DAG edistävät PKC: iden aktivoitumista.
Fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) efektorina fosforyloi fosfatidyylininositolibisfosfaatin (PIP 2 ) tuottamaan fosfatidyylininositoli (3,4,5) -trisfosfaattia (PIP 3 ). PIP 3: n on osoitettu aktivoivan proteiinikinaasi B: tä , lisäävän sitoutumista solunulkoisiin proteiineihin ja parantavan lopulta solujen eloonjäämistä.
G-proteiinikytkettyjen reseptorien aktivaattorit
Katso pääartikkeli G-proteiini-kytkettyistä reseptoreista
Lysofosfatidihappo (LPA)
LPA on seurausta fosfolipaasi A2: n vaikutuksesta fosfatidihappoon . SN-1-asema voi sisältää joko esterisidoksen tai eetterisidoksen , ja eetteri- LPA: ta löytyy kohonneina tietyissä syövissä. LPA sitoo suuren affiniteetin G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien LPA1 , LPA2 , ja LpA3 (tunnetaan myös EDG2 , EDG4 , ja EDG7 , vastaavasti).
Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P)
S1P on läsnä suurina pitoisuuksina plasmassa ja erittyy paikallisesti korkeina pitoisuuksina tulehduskohdissa. Se muodostuu säännellyn fosforylaation ja sfingosiini . Se toimii viisi omistettu korkean affiniteetin G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien , S1P1 - S1P5 . S1P1: n kohdennettu poistaminen johtaa kuolemaan hiirillä ja S1P2: n poistaminen johtaa kohtauksiin ja kuurouteen. Lisäksi pelkkä 3-5-kertainen seerumin S1P-pitoisuuden kohoaminen aiheuttaa äkillisen sydämen kuoleman S1P3- reseptorispesifisen mekanismin kautta.
Verihiutaleiden aktivoiva tekijä (PAF)
PAF on voimakas verihiutaleiden aggregaation, tulehduksen ja anafylaksian aktivaattori. Se on samanlainen kuin kaikkialla kalvon fosfolipidi fosfatidyylikoliini , paitsi että se sisältää asetyyli -ryhmä SN-2-asemassa ja SN-1 asema sisältää eetterin -sidos. PAF-signaalit lähetetään G-proteiiniin kytketyn reseptorin , PAFR: n kautta, ja PAF-asetyylihydrolaasi inaktivoi sen.
Endokannabinoidit
Endogeeniset kannabinoidit eli endokannabinoidit ovat endogeenisiä lipidejä, jotka aktivoivat kannabinoidireseptoreita . Ensimmäinen tällainen lipidi voidaan eristää oli anandamidia joka on arakidonoyyli amidi ja etanoliamiinia . Anandamidia on muodostettu kautta entsymaattisen vapautumisen N-arakidonoyyli fosfatidyylietanoliamiini , jonka N-asyyli fosfatidyylietanoliamiinia fosfolipaasi D (niska-PLD). Anandamidi aktivoi sekä CB1 -reseptorin, joka löytyy pääasiassa keskushermostosta , että CB2 -reseptorin, jota esiintyy pääasiassa lymfosyyteissä ja perifeeriassa. Sitä esiintyy hyvin alhaisina pitoisuuksina (nM) useimmissa kudoksissa, ja rasvahappoamidihydrolaasi inaktivoi sen . Myöhemmin eristettiin toinen endokannabinoidi, 2-arakidonoyyliglyseroli , joka muodostuu, kun fosfolipaasi C vapauttaa diasyyliglyserolia, joka muutetaan sitten 2-AG : ksi diasyyliglyserolilipaasilla . 2-AG voi myös aktivoida molemmat kannabinoidireseptorit, ja monoasyyliglyserolilipaasi inaktivoi sen . Sitä on läsnä noin 100 kertaa anandamidin pitoisuus useimmissa kudoksissa. Kummankin näistä lipideistä kohoaminen aiheuttaa kipua ja tulehdusta ja kudosten suojaamista iskemiatiloissa, mutta näiden eri endokannabinoidien tarkat roolit eivät vieläkään ole täysin tunnettuja, ja niiden toimintaa, aineenvaihduntaa ja säätelyä tutkitaan intensiivisesti. Yksi tämän luokan tyydyttynyt lipidi, jota usein kutsutaan endokannabinoidiksi, mutta jolla ei ole asiaankuuluvaa affiniteettia CB1- ja CB2 -reseptoreihin, on palmitoyylietanoliamidi . Tällä signaalilipidillä on suuri affiniteetti GRP55 -reseptoriin ja PPAR -alfa -reseptoriin. Se on tunnistettu tulehdusta ehkäiseväksi yhdisteeksi jo vuonna 1957 ja kipulääkeyhdisteeksi vuonna 1975. Rita Levi-Montalcini tunnisti ensin yhden sen biologisista toimintamekanismeista, aktivoitujen syöttösolujen estämisen. Palmitoyylietanoliamidi on ainoa markkinoilla oleva endokannabinoidi, jota voidaan käyttää ravintolisänä.
Prostaglandiinit
Prostaglandiinit läpi on muodostettu hapettamalla on arakidonihappoa , jonka syklo- ja muiden prostaglandiinin synthases . Tällä hetkellä tunnetaan yhdeksän G-proteiinikytkettyä reseptoria ( eikosanoidireseptoria ), jotka välittävät suurelta osin prostaglandiinifysiologiaa (vaikka jotkut prostaglandiinit aktivoivat ydinreseptoreita , katso alla).
FAHFA
FAHFA: t (hydroksirasvahappojen rasvahappoesterit) muodostuvat rasvakudokseen, parantavat glukoosinsietoa ja vähentävät myös rasvakudoksen tulehdusta. Hydroksisteariinihappojen (PAHSA) palmitiinihappoesterit ovat bioaktiivisimpia jäseniä, jotka kykenevät aktivoimaan G-proteiinikytkettyjä reseptoreita 120. Hydroksilinoleenihapon (DHAHLA) dokosaheksaeenihappoesterillä on anti-inflammatorisia ja ratkaisua edistäviä ominaisuuksia.
Retinolijohdannaiset
Retinaldehydi on retinoli ( A -vitamiini ) -johdannainen, joka vastaa näkökyvystä. Se sitoo rodopsiinia , hyvin karakterisoitua GPCR: ää, joka sitoo all-cis- verkkokalvon inaktiivisessa tilassa. Kun fotoni isomeroi fotonin , cis-verkkokalvo muuttuu verkkokalvoon aiheuttaen rodopsiinin aktivoitumisen, mikä johtaa lopulta neuronin depolarisaatioon , mikä mahdollistaa visuaalisen havaitsemisen .
Ydinreseptorien aktivaattorit
Katso ydinreseptoreita käsittelevä pääartikkeli
Steroidihormonit
Tämä suuri ja monipuolinen steroidiluokka biosynteesataan isoprenoideista ja muistuttavat rakenteellisesti kolesterolia . Nisäkkäiden steroidihormonit voidaan ryhmitellä viiteen ryhmään niiden reseptorien mukaan, joihin ne sitoutuvat: glukokortikoidit , mineralokortikoidit , androgeenit , estrogeenit ja progestogeenit .
Retinoiinihappo
Retinoli ( A -vitamiini ) voidaan metaboloida retinoiinihapoksi, joka aktivoi ydinreseptoreita , kuten RAR , kontrolloimaan monentyyppisten solujen erilaistumista ja lisääntymistä kehityksen aikana.
Prostaglandiinit
Suurin osa prostaglandiinien signaloinnista tapahtuu GPCR : ien kautta (katso edellä), vaikka tietyt prostaglandiinit aktivoivat PPAR -perheen ydinreseptoreita . (Katso lisätietoja artikkelista eikosanoidireseptorit ).