Fenobarbitaali - Phenobarbital
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Kauppanimet | Luminal |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682007 |
| Raskaus luokka |
|
Vastuu riippuvuudesta |
Matala |
| Reitit hallinnon |
suun kautta (PO), peräsuolen kautta (PR), parenteraalisesti ( lihakseen ja laskimoon ) |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | > 95% |
| Sitoutuminen proteiineihin | 20-45% |
| Aineenvaihdunta | Maksa (enimmäkseen CYP2C19 ) |
| Toiminnan alku | 5 minuutin sisällä (IV) ja 30 minuutin kuluessa (PO) |
| Eliminaation puoliintumisaika | 53-118 tuntia |
| Toiminnan kesto | 4 tuntia - 2 päivää |
| Erittyminen | Munuaiset ja ulosteet |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100 000,007 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 12 H 12 N 2 O 3 |
| Moolimassa | 232,239 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
| (tarkista) | |
Fenobarbitaali , joka tunnetaan myös nimellä fenobarbitoni tai fenobarb , tai kauppanimellä Luminal , on barbituraattityyppinen lääke . On suositeltavaa, että Maailman terveysjärjestön (WHO) hoitoon tietyntyyppisten epilepsia on kehitysmaissa . Kehittyneessä maailmassa sitä käytetään yleisesti pienten lasten kohtausten hoitoon , kun taas muita lääkkeitä käytetään yleensä vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Sitä voidaan käyttää suonensisäisesti , injektoituna lihakseen tai suun kautta. Injektoitavaa muotoa voidaan käyttää epilepsian tilan hoitoon . Fenobarbitaalia käytetään toisinaan unihäiriöiden , ahdistuneisuuden ja lääkkeiden vieroituksen hoitoon ja leikkauksen auttamiseen. Se alkaa yleensä toimia viiden minuutin kuluessa laskimonsisäisesti käytettäessä ja puolen tunnin kuluttua suun kautta annettuna. Sen vaikutus kestää neljästä tunnista kahteen päivään.
Sivuvaikutukset kuuluu tajunnan heikkeneminen yhdessä vähäisempään tehokkuuteen hengittää . Pitkän käytön jälkeen on huolta sekä väärinkäytöstä että peruuttamisesta . Se voi myös lisätä itsemurhariskiä . Se on raskausluokka B tai D (riippuen siitä, miten se otetaan) Yhdysvalloissa ja luokka D Australiassa, mikä tarkoittaa, että se voi aiheuttaa haittaa raskaana oleville naisille. Jos sitä käytetään imetyksen aikana, se voi aiheuttaa uneliaisuutta vauvalle. Pienempää annosta suositellaan potilaille, joilla on huono maksa- tai munuaistoiminta, sekä ikääntyneille. Fenobarbitaali, kuten muutkin barbituraatit, toimii lisäämällä estävän välittäjäaine GABA: n aktiivisuutta .
Fenobarbitaali löydettiin vuonna 1912 ja se on vanhin edelleen yleisesti käytetty kouristuslääke . Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa . Se on halvin kohtauslääke, noin 5 dollaria vuodessa kehitysmaissa . Pääsy voi kuitenkin olla vaikeaa, koska jotkut maat merkitsevät sen kontrolloiduksi huumeeksi .
Lääketieteellinen käyttö
Fenobarbitaalia käytetään kaikenlaisten kohtausten hoitoon, paitsi poissaolokohtauksiin . Se ei ole yhtä tehokas kohtausten hallinnassa kuin fenytoiini , mutta fenobarbitaali ei ole niin hyvin siedetty. Fenobarbitaali voi tarjota kliinisen edun karbamatsepiiniin verrattuna osittaisten kohtausten hoidossa . Karbamatsepiini voi tarjota kliinisen edun verrattuna fenobarbitaaliin yleistyneissä tonic-kloonisissa kohtauksissa . Sen erittäin pitkä aktiivinen puoliintumisaika (53–118 tuntia) tarkoittaa, että joillekin ihmisille annoksia ei tarvitse ottaa joka päivä, varsinkin kun annos on vakiintunut useiden viikkojen tai kuukausien aikana ja kohtaukset ovat tehokkaasti hallinnassa.
Ensilinjan lääkkeitä status epilepticuksen hoitoon ovat bentsodiatsepiinit , kuten loratsepaami tai diatsepaami . Jos nämä epäonnistuvat, fenytoiinia voidaan käyttää, ja fenobarbitaali on vaihtoehto Yhdysvalloissa, mutta sitä käytetään vain kolmannen linjan Isossa-Britanniassa. Jos tässä ei onnistuta, ainoa hoito on anestesia on tehohoidossa . Maailman terveysjärjestö (WHO) antaa fenobarbitaali ensilinjan suositus kehitysmaissa ja sitä käytetään yleisesti siellä.
Fenobarbitaali on ensilinjan valinta vastasyntyneiden kohtausten hoitoon . Huoli siitä, että vastasyntyneen kohtaukset itsessään voivat olla haitallisia, saa useimmat lääkärit kohtelemaan niitä aggressiivisesti. Mikään luotettava näyttö ei kuitenkaan tue tätä lähestymistapaa.
Fenobarbitaalia käytetään joskus alkoholin vieroitus- ja bentsodiatsepiinien vieroitusoireissa sen rauhoittavien ja kouristuksia estävien ominaisuuksien vuoksi. Bentsodiatsepiinit, klordiatsepoksidi (Librium) ja oksatsepaami (Serax) ovat suurelta osin korvanneet fenobarbitaalin vieroituksen vuoksi.
Fenobarbitaali on hyödyllinen unettomuuteen ja ahdistukseen .
Muut käyttötarkoitukset
Fenobarbitaaliominaisuudet voivat tehokkaasti vähentää vapinaa ja kohtauksia, jotka liittyvät äkilliseen lopettamiseen bentsodiatsepiineista.
Fenobarbitaali on sytokromi P450 -induktori, ja sitä käytetään vähentämään joidenkin lääkkeiden toksisuutta.
Fenobarbitaalia määrätään toisinaan pieninä annoksina auttamaan bilirubiinin konjugaatiossa ihmisillä, joilla on tyypin II Crigler -Najjar -oireyhtymä tai potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä .
Fenobarbitaalia voidaan käyttää myös syklisen oksentelun oireyhtymän lievittämiseen.
Fenobarbitaali on yleisesti käytetty aine erittäin puhtaana ja annoksena kuolemaan tuomittujen rikollisten tappavaan injektioon .
Vauvoilla epäillään vastasyntyneen sappitieatresia , fenobarbitaali käytetään valmisteltaessa 99m Tc-IDA hepatobiliaarisesti ( Hida ; h epatobiliary 99m Tc-arvon i mino d iacetic cid) tutkimus, joka erottaa atresia peräisin hepatiitti tai kolestaasi .
Fenobarbitaali käytetään toissijaisena aineena hoitoon vastasyntyneillä vastasyntyneen vieroitusoireita , edellytyksenä vieroitusoireita altistumisesta opioideja kohdussa .
Massiivisina annoksina fenobarbitaalia määrätään parantumattomasti sairaille potilaille, jotta he voivat lopettaa elämänsä lääkärin avustamalla itsemurhalla .
Kuten muutkin barbituraatit, fenobarbitaalia voidaan käyttää virkistyskäyttöön , mutta tämän raportoidaan olevan suhteellisen harvinaista.
Sivuvaikutukset
Sedaatio ja hypnoosi ovat fenobarbitaalin tärkeimmät sivuvaikutukset (joskus ne ovat myös aiottuja vaikutuksia). Myös keskushermoston vaikutukset, kuten huimaus, nystagmus ja ataksia , ovat yleisiä. Iäkkäillä potilailla se voi aiheuttaa jännitystä ja sekavuutta, kun taas lapsilla se voi johtaa paradoksaaliseen yliaktiivisuuteen .
Fenobarbitaali on sytokromi P450 -entsyymin indusoija. Se sitoo transkriptiotekijäreseptoreita, jotka aktivoivat sytokromi P450: n transkription, mikä lisää sen määrää ja siten sen aktiivisuutta. Tämän suuremman CYP450 -määrän vuoksi CYP450 -entsyymijärjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden teho on heikentynyt. Tämä johtuu siitä, että lisääntynyt CYP450 -aktiivisuus lisää lääkkeen puhdistumaa ja lyhentää niiden työskentelyaikaa.
Varovaisuutta on käytettävä lasten kanssa. Kouristuslääkkeistä käyttäytymishäiriöitä esiintyy useimmiten klonatsepaamin ja fenobarbitaalin kanssa.
Vasta -aiheet
Akuutti ajoittainen porfyria , yliherkkyys mille tahansa barbituraatille, aikaisempi riippuvuus barbituraateista, vaikea hengitysvajaus (kuten kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden tapauksessa ), vaikea maksan vajaatoiminta , raskaus ja imetys ovat fenobarbitaalin käytön vasta -aiheita.
Yliannostus
Fenobarbitaali aiheuttaa kehon järjestelmien, lähinnä keskus- ja ääreishermoston, masennusta . Näin ollen fenobarbitaalin yliannostuksen pääominaisuus on kehon toimintojen "hidastuminen", mukaan lukien tajunnan heikkeneminen (jopa kooma ), bradykardia , bradypnea , hypotermia ja hypotensio (suurissa yliannostuksissa). Yliannostus voi johtaa myös keuhkopöhö ja akuutti munuaisten vajaatoiminta seurauksena shokki , ja voi johtaa kuolemaan.
Aivosähkökäyrä (EEG) henkilön fenobarbitaalilääkityksen yliannostus voi näyttää vähentyneen merkittävästi sähköisen aktiivisuuden, siihen pisteeseen matkimalla aivokuoleman . Tämä johtuu keskushermoston syvästä masennuksesta ja on yleensä palautuva.
Fenobarbitaalin yliannostuksen hoito on tukeva ja koostuu pääasiassa hengitysteiden avoimuuden ylläpitämisestä ( endotrakeaalisen intubaation ja mekaanisen tuuletuksen kautta ), bradykardian ja hypotension korjaamisesta (tarvittaessa suonensisäisillä nesteillä ja vasopressoreilla ) ja mahdollisimman suuren lääkkeen poistamisesta Vartalo. Hyvin suurissa yliannostuksissa moniannoksinen aktiivihiili on hoidon kulmakivi, koska lääke kiertää enterohepaattisesti. Virtsan alkalointi (saavutettu natriumbikarbonaatilla) lisää munuaisten erittymistä. Hemodialyysi poistaa tehokkaasti fenobarbitaalin kehosta ja voi lyhentää sen puoliintumisaikaa jopa 90%. Barbituraattimyrkytykselle ei ole spesifistä vastalääkettä.
Toimintamekanismi
Phenobarbitol on kuin allosteeriseksi modulaattori , joka ulottuu aikaa kloridi-ionikanavan auki vuorovaikutuksessa GABA reseptorin alayksiköitä. Tällä toiminnolla fenobarbitaali lisää kloridi- ionien virtausta neuroniin, mikä vähentää post-synaptisen neuronin herkkyyttä . Tämän synaptisen kalvon hyperpolarisointi johtaa post-synaptisen neuronin yleisten kiihottavien näkökohtien vähenemiseen. Kun neuronin depolarisaatio vaikeutuu , post-synaptisen neuronin toimintapotentiaalin kynnys kasvaa. Fenobarbitaali stimuloi GABA: ta tämän hyperpolarisaation saavuttamiseksi. Herättävän glutamaatin signaloinnin suoran saarton uskotaan myös edistävän barbituraattien kanssa havaittua hypnoottista/kouristuksia estävää vaikutusta.
Farmakokinetiikka
Fenobarbitaalin hyötyosuus suun kautta on noin 90%. Huippupitoisuus plasmassa ( Cmax ) saavutetaan kahdeksan - 12 tunnin kuluttua oraalisen annon jälkeen. Se on yksi pisimmän vaikutuksen barbituraateista-se pysyy elimistössä hyvin pitkään (puoliintumisaika 2-7 päivää) ja sitoutuu erittäin vähän proteiineihin (20-45%). Fenobarbitaali metaboloituu maksassa, pääasiassa hydroksylaation ja glukuronidaation , ja indusoi monet isotsyymien , että sytokromi P450-järjestelmän . Sytokromi P450 2B6 ( CYP2B6- ) indusoi spesifisesti fenobarbitaali kautta CAR / RXR- tumareseptorin heterodimeerin . Se erittyy pääasiassa munuaisten kautta .
Eläinlääkintäkäyttö
Fenobarbitaali on yksi ensimmäisistä huumeiden valinta hoitoon epilepsia vuonna koirilla , ja on ensimmäinen huume epilepsian hoitoon kissoilla.
Sitä käytetään myös kissojen hyperesteesian oireyhtymän hoitoon kissoilla, kun pakkomielteiset hoidot osoittautuvat tehottomiksi.
Sitä voidaan käyttää myös kohtausten hoitoon hevosilla, kun bentsodiatsepiinihoito on epäonnistunut tai on vasta -aiheinen.
Historia
Ensimmäisen barbituraattilääkkeen, barbitaalin , syntetisoi saksalaiset kemistit Emil Fischer ja Joseph von Mering vuonna 1902, ja Friedr toi sen markkinoille ensimmäisen kerran Veronalina . Bayer ym . Vuoteen 1904 mennessä Fischer oli syntetisoinut useita siihen liittyviä lääkkeitä, mukaan lukien fenobarbitaali. Lääkeyritys Bayer toi fenobarbitaalin markkinoille vuonna 1912 nimellä Luminal. Se oli yleisesti määrätty rauhoittava ja unilääke, kunnes bentsodiatsepiinit otettiin käyttöön 1960 -luvulla.
Fenobarbitaalin rauhoittavat, rauhoittavat ja hypnoottiset ominaisuudet tunnettiin hyvin vuonna 1912, mutta sen ei vielä tiedetty olevan tehokas kouristuslääke. Nuori lääkäri Alfred Hauptmann antoi sen epilepsiapotilailleen rauhoittavana aineena ja huomasi, että heidän kohtauksensa olivat alttiita lääkkeelle. Hauptmann teki huolellisen tutkimuksen potilaistaan pitkän ajan. Useimmat näistä potilaista käyttivät ainoaa silloin saatavilla olevaa tehokasta lääkettä, bromidia , jolla oli kauheita sivuvaikutuksia ja rajallinen teho. Fenobarbitaalilla epilepsia parani huomattavasti: pahimmat potilaat kärsivät vähemmän ja kevyemmistä kohtauksista ja jotkut potilaat tulivat kohtauksettomiksi. Lisäksi ne paranivat fyysisesti ja henkisesti, kun bromidit poistettiin hoito -ohjelmasta. Potilaat, jotka olivat joutuneet laitokseen epilepsiansa vakavuuden vuoksi, pystyivät poistumaan ja joissakin tapauksissa palaamaan töihin. Hauptmann hylkäsi huolensa siitä, että sen tehokkuus kohtausten pysäyttämisessä voisi johtaa siihen, että potilaat kärsivät kertymisestä, joka on "vapautettava". Kuten hän odotti, lääkkeen poistaminen johti kouristuskohtausten lisääntymiseen - se ei ollut parannuskeino. Lääke otettiin nopeasti käyttöön ensimmäisenä tehokkaana kouristuslääkkeenä, vaikka ensimmäinen maailmansota viivästytti sen käyttöönottoa Yhdysvalloissa
Vuonna 1939 saksalainen perhe pyysi Adolf Hitleriä tappamaan vammaisen poikansa; viiden kuukauden ikäiselle pojalle annettiin tappava annos Luminalia sen jälkeen, kun Hitler lähetti oman lääkärinsä tutkimaan häntä. Muutamaa päivää myöhemmin 15 psykiatria kutsuttiin Hitlerin kansliaan ja heitä kehotettiin aloittamaan tahaton eutanasiaohjelma .
Vuonna 1940 Ansbachin klinikalla Saksassa noin 50 älyllisesti vammaista lasta ruiskutettiin Luminalilla ja tapettiin tällä tavalla. Muistolaatta pystytettiin heidän muistolleen vuonna 1988 paikalliseen sairaalaan osoitteessa Feuchtwanger Strasse 38, vaikka uudemmassa plaketissa ei mainita, että potilaat tapettiin käyttämällä barbituraatteja paikan päällä. Luminalia käytettiin natsien lasten eutanasiaohjelmassa ainakin vuoteen 1943 asti.
Fenobarbitaalia käytettiin vastasyntyneen keltaisuuden hoitoon lisäämällä maksan aineenvaihduntaa ja alentamalla siten bilirubiinitasoja . Valohoito löydettiin 1950 -luvulla , ja siitä tuli tavanomainen hoito.
Fenobarbitaalia on käytetty yli 25 vuoden ajan ennaltaehkäisevästi kuumekouristusten hoidossa . Vaikka se on tehokas hoito toistuvien kuumeisten kohtausten estämisessä, sillä ei ollut positiivista vaikutusta potilaan lopputulokseen tai epilepsian kehittymisriskiin. Yksinkertaisten kuumeisten kohtausten hoitoa kouristuksia ehkäisevällä ennaltaehkäisyllä ei enää suositella.
Yhteiskunta ja kulttuuri
Nimet
Fenobarbitaali on INN ja fenobarbitoni on BAN .
Synteesi
Barbituraatti lääkkeet saadaan kautta kondensaatioreaktioita välillä johdannainen on dietyylimalonaattia ja urean läsnä ollessa vahvan emäksen . Fenobarbitaalin synteesissä käytetään myös tätä yleistä lähestymistapaa, mutta se eroaa tavasta, jolla tämä malonaattijohdannainen saadaan. Syy tähän ero johtuu siitä, että aryylihalogenidien eivät tyypillisesti suoriteta nukleofiilinen substituutio on maloniesterisynteesi samalla tavalla kuin alifaattiset organosulfates tai Halogeenihiilivetyjen tehdä. Tämän kemiallisen reaktiivisuuden puutteen poistamiseksi on kehitetty kaksi hallitsevaa synteettistä lähestymistapaa, joissa käytetään bentsyylisyanidia lähtöaineena:
Ensimmäinen näistä menetelmistä koostuu bentsyylisyanidin Pinner -reaktiosta , jolloin saadaan fenyylietikkahapon etyyliesteri. Tämän jälkeen tämä esteri kondensoituu ristiklaisinissa käyttäen dietyylioksalaattia , jolloin saadaan fenyylioksibutandioehapon dietyyliesteri. Kuumennettaessa tämä välituote menettää helposti hiilimonoksidin , jolloin muodostuu dietyylifenyylimalonaattia . Maloniesterisynteesi käyttäen etyylibromidia johtaa a-fenyyli-a-etyylimaloniesterin muodostumiseen. Lopuksi kondensaatioreaktio , jossa urean antaa fenobarbitaalin.
Toisessa lähestymistavassa käytetään dietyylikarbonaattia vahvan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan a-fenyylisyaanietikkaesteri. Tämän esterin alkylointi käyttäen etyylibromidia etenee nitriilianionivälituotteen kautta, jolloin saadaan a-fenyyli-a-etyylisyaanietikkaesteri. Tämä tuote muutetaan sitten edelleen 4-iminoderivaatteeksi, kun se kondensoidaan urean kanssa. Lopuksi tuloksena olevan tuotteen hapan hydrolyysi antaa fenobarbitaalia.
Säätö
Sääntelytaso sisältää aikataulun IV ei-huumausaine (masennuslääke) ( ACSCN 2285) Yhdysvalloissa vuoden 1970 Controlled Substances Act -lain nojalla-mutta yhdessä muutamien muiden barbituraattien ja vähintään yhden bentsodiatsepiinin sekä alhaisella koodiinilla, dioniinilla tai dihydrokodeiinilla se on myös vapautettu reseptistä ja sillä oli ainakin yksi vapautettu OTC -yhdistelmälääke, joka on nyt tiukemmin säännelty efedriinipitoisuutensa suhteen. Fenobarbitoni/fenobarbitaali on saatavana subterapeuttisina annoksina, jotka muodostavat tehokkaan annoksen, joka ehkäisee astman efedriinitablettien tahallista yliannostusta ja mahdollisia kohtauksia, joita säännellään nyt liittovaltion ja osavaltion tasolla seuraavasti: rajoitettu OTC -lääke ja/tai tai katsottu esiaste, kontrolloimaton, mutta katsottu/rajoitettu reseptilääke ja katsottu esiaste, luettelo II, III, IV tai V reseptilääkkeellä määrätty valvottava aine ja katsottu esiaste tai luettelo V (jolla on myös mahdolliset määräykset maakunnassa/seurakunnassa, kaupunki, kaupunki tai alue sekä sen lisäksi, että apteekki voi myös päättää olla myymättä sitä, ja kuvallinen henkilöllisyystodistus ja rekisterin allekirjoittaminen vaaditaan) vapautettu ei-huumausaineiden rajoitettu/katsottu OTC-lääke.
Valitut yliannokset
Japanilaiset upseerit saksalaisessa sukellusveneessä U-234 tappoivat itsensä fenobarbitaalilla, kun saksalaiset miehistön jäsenet olivat matkalla Yhdysvaltoihin antautumaan (mutta ennen kuin Japani oli antautunut).
Salaperäinen nainen, joka tunnetaan nimellä Isdal Woman , löydettiin kuolleena Bergenistä , Norjasta, 29. marraskuuta 1970. Hänen kuolemansa aiheutti palovammojen, fenobarbitaalin ja hiilimonoksidimyrkytyksen yhdistelmä ; monet teoriat hänen kuolemastaan on esitetty, ja uskotaan, että hän saattoi olla vakooja .
Brittiläinen eläinlääkäri Donald Sinclair , joka tunnetaan paremmin nimellä Siegfried Farnon James Herriotin "Kaikki olennot suuret ja pienet" -kirjasarjassa , teki itsemurhan 84 -vuotiaana ruiskuttamalla itselleen yliannoksen fenobarbitaalia. Aktivisti Abbie Hoffman teki itsemurhan myös nauttimalla fenobarbitaalia yhdessä alkoholin kanssa 12. huhtikuuta 1989; noin 150 pillerin jäännös löydettiin hänen ruumiistaan ruumiinavauksessa. Yliannostukseen kuoli myös brittiläinen näyttelijä Phyllis Barry vuonna 1954 ja näyttelijä/malli Margaux Hemingway vuonna 1996.
Taivaan portin UFO-uskonnollisen ryhmän 39 jäsentä teki joukkomurhan maaliskuussa 1997 juomalla tappavan annoksen fenobarbitaalia ja vodkaa "ja sitten makaamaan kuolemaan" toivoen pääsevänsä ulkomaalaiseen avaruusalukseen.
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Fenobarbitaali" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.