Epstein -Barrin virukseen liittyvät lymfoproliferatiiviset sairaudet - Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative diseases

Epstein-Barrin virukseen liittyvät lymfoproliferatiiviset sairaudet
Muut nimet	EBV: hen liittyvät lymfoproliferatiiviset sairaudet
Erikoisuus	Hematologia , onkologia , tartuntatauti , virologia
Syyt	Epstein -Barrin virus

Epstein-Barr-virukseen liittyvät lymfoproliferatiiviset sairaudet (joita kutsutaan myös EBV: hen liittyviksi lymfoproliferatiivisiksi sairauksiksi tai EBV+ LPD: ksi) ovat ryhmä häiriöitä, joissa yksi tai useampi imusolutyyppi (eräs valkosolutyyppi ) eli B-solut , T-solut , NK-solut ja histiosyyttiset-dendriittisolut ovat tartunnan saaneet Epstein-Barr-viruksella (EBV). Tämä aiheuttaa tartunnan saaneiden solujen jakautumisen liikaa ja liittyy erilaisten ei-syöpä-, syöpää edeltävien ja syöpäsairauksien lymfoproliferatiivisten häiriöiden (LPD) kehittymiseen . Näihin LPD: eihin kuuluu tunnettu häiriö, joka esiintyy ensimmäisen EBV- infektion aikana, tarttuva mononukleoosi ja suuri määrä myöhempiä häiriöitä, joita voi ilmetä sen jälkeen. Virus on yleensä mukana näiden LPD: iden kehityksessä ja/tai etenemisessä, vaikka joissakin tapauksissa se voi olla "viaton" sivullisesti , eli läsnä taudissa, mutta ei vaikuta siihen.

EBV-lymfoproliferatiivisten sairauksien ovat alaluokka EBV: hen liittyvissä sairauksissa . Ei-LPD, joilla on merkittäviä prosenttiosuudet liittyvät tapaukset EBV-infektio (katso Epstein-Barr-virusinfektion ) ovat immuunijärjestelmän sairaudet ja multippeliskleroosi ja systeeminen lupus erythematosus ; pahanlaatuiset kasvaimet, kuten mahasyöpä , pehmytkudossarkooma , leiomyosarkooma ja erilaistumaton nenänielun syöpä ; Alice in Wonderland -oireyhtymän lapsuuden häiriöt ; ja akuutti pikkuaivojen ataksia .

Noin 95% maailman väestöstä on EBV -tartunnan saaneita. Ensimmäisen infektion aikana virus voi aiheuttaa tarttuvaa mononukleoosia, vain vähäisiä epäspesifisiä oireita tai ei oireita . Tästä huolimatta virus siirtyy isäntäänsä latenssivaiheeseen ja tartunnan saaneesta yksilöstä tulee elinikäinen oireeton EBV -kantaja. Viikkoja, kuukausia, vuosia tai vuosikymmeniä sen jälkeen pieni osa näistä kantajista, erityisesti immuunipuutteiset , kehittää EBV+ LPD: n. Maailmanlaajuisesti EBV -infektioon liittyy 1–1,5% kaikista syövistä. Suurin osa näistä EBV: hen liittyvistä syövistä on LPD. EBV+ LPD: n ei-pahanlaatuisilla, premaligneilla ja pahanlaatuisilla muodoilla on valtava vaikutus maailman terveyteen.

Tässä raportoitu LPD: n luokitus ja nimikkeistö noudattavat Maailman terveysjärjestön vuonna 2016 tekemiä tarkistuksia . Tämä luokitus jakaa EBV+ LPD: n viiteen luokkaan: EBV: hen liittyvät reaktiiviset lymfoidiproliferaatiot, EBV: hen liittyvät B-solujen lymfoproliferatiiviset häiriöt, EBV: hen liittyvä NK/ T-solujen lymfoproliferatiiviset häiriöt, EBV: hen liittyvät immuunipuutokseen liittyvät lymfoproliferatiiviset häiriöt ja EBV: hen liittyvät histiosyyttiset-dendriittiset häiriöt.

Patofysiologia

EBV+ LPD: hen osallistuvat imusolut

Kun "itukeskuksen malli" normaalin B-solujen kypsymistä, naiiveja B-soluja syöttää itukeskusten ja imusolmukkeiden ja muut imukudokset ja tulemisen prosessissa toimivalta funktionaalisten vasta-aineiden , kypsyvät lymfoblastit , centroblasts , sentrosyytit , muisti B -soluja ja lopulta plasmasoluja . Tämän kypsymisen aikana B -solut järjestävät immunoglobuliinigeeninsä uudelleen useisiin kohtiin. Ensimmäinen EBV: n hyökkäämä imusolutyyppi on naiivi B -solu. Tämän hyökkäyksen jälkeen virus ilmentää geenejä, jotka ohjaavat tämän solun etenemistä näiden kypsymisvaiheiden kautta; se voi pakottaa tartuttamansa naiivin B -solun: pysäyttämään kypsymisen missä tahansa näistä vaiheista; tulla havaitsematta tartunnan saaneeksi soluksi isännän immuunijärjestelmän toimesta ; lisääntyä liikaa; ja kehittyä B-solupohjaiseksi LPD: ksi. Virus voi myös poistua B -solusta, johon se aluksi tarttuu; tunkeutua T- tai NK-soluihin; ja saada nämä solut välttämään immuunijärjestelmän havaitsemista, lisääntymään ja etenemään T- tai NK-solupohjaiseen LPD: hen. T-solut, jotka voivat saada tartunnan EBV ovat luonnollisten tappaja-T-solujen (NK-solut), Gamma delta-T-solujen (γδ T-solut), sytotoksiset T-solut (CTL), auttaja-T-solut (T _h -solut), ja follikulaarinen B-auttaja-T- solut (T _FH -solut). Keinot, joilla EBV vahvistaa dendriittis-histiosyyttisen (eli follikulaarisen dendriittisolun ) infektion, ovat epäselviä. Follikulaariset dendriittisolut ovat sidekudosta pikemminkin kuin imusoluja. Heillä on kuitenkin pintamembraanireseptori , CD21 (tunnetaan myös nimellä komplementtireseptori 2), jota EBV käyttää päästäkseen B -soluihin. EBV voi paeta tartunnan saanutta B -soluaan tunkeutua follikulaarisiin dendriittisoluihin tämän CD21 -sisäänpääsytien kautta. Kuitenkin myös ajatellaan mahdollista, että EBV voi ohjata tartunnan saaneen lymfoidisolunsa kypsymään ilmeiseksi follikulaariseksi dendriittisoluksi.

Epstein -Barrin virusinfektio

Epstein-Barrin virus (jota kutsutaan myös ihmisen herpesvirukseksi 4) kuuluu ryhmän I kaksoisjuosteisten DNA-virusten Herpes- perheeseen . Se leviää siirtämällä tartunnan saaneen yksilön suun/nenän eritteistä tartuttamattoman yksilön suuonteloon . Kun suuonteloon on joutunut, virus tunkeutuu, lisääntyy, muodostaa sen lyyttisen vaiheen ja hajottaa (eli purskahtaa auki) epiteelisoluja , jotka vuoraavat äskettäin tartunnan saaneen yksilön suun limakalvon . Vapautunut virus tunkeutuu sitten naiiveihin B -soluihin, jotka sijaitsevat limakalvon limakalvokudoksessa, esim. Risat tai adenoidit . Tässä se muodostaa joko lyyttisen vaiheen, jonka avulla se voi tartuttaa muita imusoluja, tai ilmentää geenejä, jotka tukahduttavat lyyttisen syklin ja asettavat yhden neljästä latenssivaiheesta. Aluksi virus laatii latenssi III ilmaisemalla ydin- koodaamien proteiinien sen EBNA-1, -2, -3A, 3B, -3C, LP, LMP-1, 2A, ja 2B ja Bart geenit; solun pinnan kalvoproteiinit, joita sen LMP -1-, -2A- ja 3A -geenit koodaavat; ja sen EBER-1- ja EBER-2- geenien koodaamat mikroRNA: t . Näiden geenien tuotteet ikuistavat, edistävät kasvua ja selviytymistä ja säätelevät tartunnan saaneen B -solun kypsymistä. Kuitenkin joidenkin latenssi -III -geenien tuotteet (erityisesti viruksen solupinnan proteiinit) tekevät tartunnan saaneen solun alttiiksi isännän immuunijärjestelmän hyökkäykselle. Virus välttää tämän rajoittamalla latenssigeenien ilmentymisen EBNA -1: een, LMP -1: een, -2A: een, -2B: hen , joihinkin BART: iin ja kahteen EBER: ään. Tämä Latency II -geenin ilmentymismalli jatkaa tartunnan saaneiden solujen kuolemattomuutta ja lisääntymistä, auttaa soluja paeta immuunivalvontaa ja pakottaa ne erilaistumaan (eli kypsymään) B -muistisoluiksi . EBV voi luoda ja ylläpitää Latency I tilassa sen tartunnan muisti-B-solujen, jotka ilmentävät ainoastaan EBNA-1 ja kaksi Eber geenejä. Jälkimmäisten geenien tuotteet pitävät viruksen enimmäkseen lepotilassa. Lopuksi EBV voi perustaa ja ylläpitää latenssivaihetta 0 ekspressoimalla vain EBER -geenejä. Latenssissa 0 EBV on muistin B-soluissa täysin lepotilassa olevina, ei-lisääntymisviruksina, mutta tässä, kuten kaikissa muissakin latenssivaiheissa, se voi palata lyyttiseen vaiheeseen. Seuraavassa taulukossa on lisätietoja EBV -latenssigeenien toiminnasta.

EBV -tuote	Viive	Toiminto
EBNA-1	III, II, I	Edistää viruksen genomin replikaatiota; ohjaa viruksen latenssivaiheita säätelevien ydin- ja pintakalvoproteiinien ilmentymistä infektoituneessa solussa.
EBNA-2	III	Indusoi viruksen LMP-geenin ja ~ 300 infektoituneen solun geeniä (esim. MYC- proto-onkogeeni ), jotka edistävät tämän solun lisääntymistä, eloonjäämistä ja pahanlaatuisuutta; tarvitaan tämän solun pahanlaatuiseen muutokseen .
EBNA-3A	III	Tukahduttaa infektoituneen solun p16 INK4a -proteiinin ilmentymisen ja edistää siten sen lisääntymistä; tukahduttaa infektoituneen solun BCL2L11 -proteiinin ilmentymisen estäen siten apoptoosia tämän solun selviytymisen edistämiseksi.
EBNA-3B	III	Estää tartunnan saaneen solun lisääntymistä; houkuttelee imusoluja tartunnan saaneeseen soluun; inaktivoi tartunnan saaneen solunsa geenien promoottorit , mikä mahdollisesti saa tämän solun kykenemään kiertämään isännän immuunijärjestelmän ja tulemaan pahanlaatuiseksi.
EBNA-3C	III	Tarvitaan tartunnan saaneiden solujen pahanlaatuiseen muutokseen; yhdessä EBNA-3A: n kanssa tukahduttaa infektoituneen solun p16 INK4a- ja BCL2L11- proteiinit, mikä edistää vastaavasti tämän solun lisääntymistä ja tukahduttaa sen apoptoosin ; häiritsee solusyklin tarkistuspisteitä tartunnan saaneessa solussa edistääkseen sen lisääntymistä tai lukitsemalla sen G 1 : n ei-lisääntymissolusyklin tilaan .
EBNA-LP	III	Voittaa tartunnan saaneiden solujen synnynnäiset immuunivasteet edistääkseen viruksen selviytymistä; toimii EBNA-2: n kanssa edistääkseen sen tartunnan saaneiden solujen pahanlaatuista muutosta.
LMP-1	III, II	Indusoi infektoituneen solun NF- κB- ja BCL2- proteiinien ilmentymisen estäen siten näiden solujen apoptoosin ja stimuloimalla sen lisääntymistä; säätelee tartunnan saaneen solun kypsymistä.
LMP-2A	III, II	Estää EBV: n lyyttisen syklin muodostumisen; stimuloi tartunnan saaneiden solujen AKT- ja B -solureseptoriproteiineja ja estää siten tämän solun apoptoosin ja edistää sen selviytymistä ja lisääntymistä.
LMP-2B	III, II	Estää viruksen LMP-2A-proteiinin kykyä muodostaa EBV: n lyyttinen sykli; stimuloi tartunnan saaneen isäntäsolun AKT- ja B -solureseptoriproteiineja ja estää siten tämän solun apoptoosin ja edistää sen selviytymistä ja lisääntymistä.
BART -mikroRNA: t	III, II, I	Vaikka BART -mikroRNA: iden toiminnot ovat runsaasti, ne ovat epäselviä; voi auttaa välttämään tartunnan saaneita soluja välttämään tartuttamattomien T- ja NK-solujen hyökkäyksiä tai muuttamaan tartunnan saaneiden solujen lovi-signalointireittiä sen lisääntymisen edistämiseksi; ei vaadita EBV: n aiheuttamaan B-solujen kuolemattomuuteen tai pahanlaatuiseen transformaatioon.
EBER1/2 nukleaarista RNA: ta	III, II, I, 0	EBV-infektoituneet solut ilmentävät runsaasti kaikissa latenssivaiheissa; saa infektoituneen solun tuottamaan interleukiini 10: tä, joka voi edistää tämän solun lisääntymistä ja välttää isäntäsytotoksisten T -solujen hyökkäyksen; voi estää apoptoosin tartunnan saaneessa solussa.

EBV: hen liittyvät reaktiiviset lymfoidiproliferaatiot

EBV: hen liittyvät reaktiiviset lymfoidiproliferaatiot ovat joukko häiriöitä, joissa B-solut tai NK/T-solut lisääntyvät ilmeisenä reaktiona EBV-infektioon. Ne ovat yleensä itsestään rajoittavia, ei-pahanlaatuisia häiriöitä, mutta niillä on vaihteleva mahdollisuus edetä pahanlaatuiseksi lymfoproliferatiiviseksi sairaudeksi.

Epstein-Barrin viruksen positiivinen reaktiivinen lymfoidinen hyperplasia

EBV-positiivinen reaktiivinen lymfoidinen hyperplasia (tai EBV-positiivinen reaktiivinen imukudoksen lisääntyminen) on hyvänlaatuinen lymfadenopatian muoto eli turvonneet, usein kivuliaat imusolmukkeet . Häiriö perustuu histologisiin havaintoihin, joita esiintyy pääasiassa ikääntyneiden henkilöiden imukudoksessa , jotka olivat saaneet EBV: n monta vuotta aikaisemmin. Kaikenikäiset immuunipuutteiset voivat myös kärsiä häiriöstä. Immunologisesti normaaleilla yksilöillä histologiset löydökset sisältävät pienten B -solujen läsnäolon normaaleissa tai minimaalisesti hyperplastisissa imusolmukkeissa, jotka sijaitsevat ekstra- follikulaarisessa tai harvoin follikulaarisessa alueella . Nämä solut ovat yleisesti EBV+, ilmentävät EBER -virusgeenejä ja kantavat viruksen latenssissa I tai II. Näitä soluja voi esiintyä myös luuytimessä . Yksilöillä, joilla on immuunipuutos sairauden, immunosuppressiivisten lääkkeiden tai vanhuuden immunosensenssin vuoksi, voi esiintyä voimakkaampaa vaurioituneiden solmujen hyperplasiaa, enemmän EBV+ -soluja ja enemmän levinnyt häiriö, jota kutsutaan polymorfiseksi lymfoproliferatiiviseksi häiriöksi. Nämä häiriöt häviävät lähes aina spontaanisti, mutta hyvin harvinaisissa tapauksissa etenevät kuukausien tai vuosien kuluessa EBV+ Hodgkin-lymfoomaksi tai EBV+ -diffuusiksi suureksi vanhusten B-solulymfoomaksi .

Epstein-Barr-viruksen positiivinen tarttuva mononukleoosi

Tarttuva mononukleoosi (IM) johtuu EBV: stä ~ 90%: ssa tapauksista; loput tapaukset johtuvat ihmisen sytomegaloviruksesta , adenoviruksesta tai toksoplasmasta . HIV- , vihurirokko- ja hepatiittivirukset A, B ja C voivat aiheuttaa IM: tä muistuttavan sairauden. Akuutti EBV -infektio on yleensä oireeton tai lievä alle 5 -vuotiailla lapsilla, kun taas 25–75%: lla nuorista ja aikuisista kehittyy avoin IM infektion jälkeen. IM -oireet ilmenevät muutaman viikon kuluessa EBV -infektiosta. Useimpiin tapauksiin liittyy itsestään rajoittuva flunssan kaltainen sairaus tai lievä tai kohtalainen kuume, kurkkukipu, suurentuneet, kivuliaat pään ja kaulan imusolmukkeet ja/tai suurentunut perna . Nämä oireet häviävät yleensä 6 viikon kuluessa. Vakavammat tapaukset jatkuvat yli 6 viikkoa ja niihin voi liittyä harvinaisia ​​mutta vakavia komplikaatioita, kuten hepatiitti , anemia , trombosytopenia , hemofagosytoosi , meningoenkefaliitti , sydänlihastulehdus , perikardiitti , keuhkotulehdus , parotiitti , haimatulehdus ja harvinaisissa mutta erittäin vakavissa tapauksissa hengenvaarallisia komplikaatioita kuten repeämä tai perna tai taudin siirtyminen toiseen LPD: hen, kuten hemofagosyyttinen lymfohisiosytoosi (HLH), krooninen aktiivinen EBV (CAEBV) tai lymfooma.

Infektion akuutin vaiheen aikana yksilöillä on yleensä korkea tarttuva EBV -taso suun/nenän eritteissä sekä korkea EBV-, epätyypillisten lymfosyyttien, CD8 -T -solujen ja muistin B -solujen pitoisuus veressä (jopa 50% jälkimmäisistä soluista on EBV+) . Nielurisat ja kaulan imusolmukkeet näissä tapauksissa ovat hyperplasic ja sisältävät seokset normaali-näkymästä lymfosyytit, aktivoitujen lymfosyyttien , plasmasolujen ja Reed-Sternberg-solujen kaltaisia soluja . Monet näistä normaalisti esiintyneistä ja aktivoituneista B-soluista ja pieni osa kudoksen T- ja NK-soluista ovat EBV+, ja virus on enimmäkseen lyyttisessä syklissä eikä piilevissä vaiheissa. Lievien IM -tapausten diagnoosi jää usein huomiotta tai tehdään kliinisten ja rutiininomaisten laboratoriotulosten perusteella. Nämä tapaukset sekä oireettomat ja vakavammat EBV-infektiotapaukset diagnosoidaan lopullisesti EBV: hen liittyviksi tapauksiksi havaitsemalla infektion alkuvaiheessa Epstein-Barr-virus, IgM- vasta-aine EBV-viruksen kapsidiantigeenille (VCA-IgM), IgG- vasta-aine VCA (IgG-VCA) ja IgG-vasta-aine EBV-viruksen kapsidiantigeenille (EBNA1-IgG) veressä ja/tai EBV: n löytäminen suun/nenän eritteistä. Komplikoitumattoman EBV+ IM: n hoidosta ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Lyhytkursseja ja kortikosteroidien lääkkeitä määrätään usein potilaille kärsimään hengitysteiden ahtauma, autoimmuunireaktiot (esim autoimmuuni anemia tai trombosytopenia ) tai muita komplikaatioita. Näiden ja vakavimpien IM -tapausten hoidossa käytetään yleensä hoito -ohjelmia, jotka on suunnattu kunkin komplikaatiotyypin erityispiirteisiin.

Epstein-Barrin virukseen liittyvä hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) on harvinainen sairaus, jolle on tunnusomaista systeeminen tulehduksellinen tai ääritapauksissa ylivoimainen sytokiinimyrskytila . Se johtuu hyvänlaatuisten histiosyyttien , makrofagien ja lymfosyyttien patologisesta lisääntymisestä ja aktivoitumisesta sekä näiden solujen liiallisesta tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumisesta. HLH: lla on kaksi eri tyyppiä. Ensisijainen HLH (jota kutsutaan myös geneettiseksi tai perinnölliseksi HLH: ksi) johtuu toimintahäiriöstä (eli inaktivoivista) mutaatioista geeneissä, joita sytotoksiset T- ja/tai NK -solut käyttävät tappamaan kohdesoluja, kuten EBV -tartunnan saaneita. Näitä ovat mutaatiot UNC13D- , STX11- , RAB27A- , STXBP2- ja LYST -geeneissä, jotka koodaavat elementtejä, joita nämä solut tarvitsevat myrkyllisten proteiinien purkamiseksi kohdesoluihin; mutaatiot PFP -geenissä, joka koodaa yhtä näistä myrkyllisistä proteiineista, perforiini 1; ja mutaatiot SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 , ja MAGT1 geenit, jotka koodaavat proteiineja, kehittäminen edellyttää, selviytymisen, ja / tai muita solun tappaminen toimintoja ctyotoxic T ja / tai NK-solut.

Toissijainen HLH liittyy ja sen uskotaan edistävän pahanlaatuisia ja ei-pahanlaatuisia sairauksia, jotka primäärisen HLH: n tavoin heikentävät myös immuunijärjestelmän kykyä hyökätä EBV-tartunnan saaneisiin soluihin. Toissijaiseen HLH: hen liittyviä pahanlaatuisia häiriöitä ovat T-solulymfooma , B-solulymfooma , akuutti lymfaattinen leukemia , akuutti myelooinen leukemia ja myelodysplastinen oireyhtymä . Toissijaiseen HLH: hen liittyviä ei-pahanlaatuisia häiriöitä ovat: autoimmuunisairaudet, kuten idiopaattinen juveniili niveltulehdus , nuorten Kawasakin tauti , systeeminen lupus erythematosus , Stillin taudin nuorten puhkeaminen ja aikuisilla alkavat muodot sekä nivelreuma ; immuunipuutoshäiriöt , kuten vaikea yhdistetty immuunipuutos , DiGeorgen oireyhtymä , Wiskott -Aldrichin oireyhtymä , ataksia -telangiektasia ja synnynnäinen dyskeratoosi ); ja EBV: n, sytomegaloviruksen , HIV/AIDS: n , bakteerien , alkueläinten ja sienien aiheuttamat infektiot . Sekundaarinen HLH voi myös johtua iatrogeenisistä syistä, kuten luuytimestä tai muusta elinsiirrosta; kemoterapia; tai hoito immunosuppressiivisilla aineilla; Noin 33% kaikista HLH-tapauksista, ~ 75% Aasian HLH-tapauksista ja lähes 100% SH2D1A : n mutaatioiden aiheuttamista HLH-tapauksista (ks. X-linkitetty lymfoproliferatiivinen tauti tyyppi 1 ) liittyy EBV: hen, ja ajatus laukaisee tai edistää sitä. infektio. Näitä tapauksia kutsutaan Epstein-Barr-viruksen positiiviseksi hemofagosyyttiseksi lymfohistiosytoosiksi (EBV+ HLH). EBV+ HLH: ssa virus voidaan löytää B -soluista, mutta se tartuttaa pääasiassa NK- ja T -soluja, mukaan lukien sytotoksiset T -solut. Virus aiheuttaa vikoja sytotoksisten T-solujen kyvyssä tappaa muita EBV-tartunnan saaneita soluja ja saa heidät ylituottamaan tulehdusta edistäviä sytokiinejä. Nämä sytokiinit stimuloivat histiosyyttien ja makrofagien kehitystä, aktivoitumista, lisääntymistä ja sytokiinituotantoa. Näiden sytokiinien liiallinen vapautuminen (esim. Tuumorinekroositekijä-a , interferoni-y , interleukiini 1 -beeta , interleukiini 18 ja CXCL9 ) aiheuttaa systeemisen ja usein ylivoimaisen tulehdustilan.

Ensisijainen HLH nähdään useimmiten alle 4 -vuotiailla aasialaisilla, kun taas toissijainen HLH nähdään useimmiten eri rotujen vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Tyypillisesti häiriöön liittyy kuumetta, verenkierron valkosolujen ja/tai verihiutaleiden määrän vähenemistä , maksan ja/tai pernan suurentumista, kliinistä näyttöä hepatiitista ja/tai keskushermoston häiriöitä, kuten ärtyneisyyttä, tajunnan laskua, kouristuksia, aivokalvontulehdus (eli niskan jäykkyys, valonarkuus ja päänsärky), heikentynyt kallon hermotoiminta, hemiplegia , ataksia (eli monimutkaisten lihasten liikkeiden huono koordinointi) ja heikentynyt lihasääni. Laboratoriotutkimukset osoittavat epänormaaleja maksan toimintakokeita , veren fibrinogeenipitoisuuden alenemista, heikentynyttä veren hyytymistä ja korkeita veren ferritiinipitoisuuksia , triglyseridejä , liukoista interleukiini-2-reseptoria ja EBV+ HLH -tapauksissa kiertävää EBV: tä. Jälkimmäisissä tapauksissa imusolmukkeiden , luuytimen, maksan, hermosolujen ja muiden mukana olevien kudosten histologinen tutkimus osoittaa infiltraatioita pienistä EBV+ T -soluista, hajallaan olevista pienistä sivullisista EBV+ B -soluista, reaktiivisista histiosyytteistä, reaktiivisista makrofageista ja ~ 70%: ssa tapauksista , hemofagosytoosi , eli punasolujen, leukosyyttien, verihiutaleiden ja/tai niiden prekursorisolujen nauttiminen histiosyyttien ja makrofagien toimesta. (Todisteet hemofagosytoosista eivät ole kriittisiä HLH: n diagnosoinnille.) Tartunnan saaneiden lymfosyyttien EBV on lyyttisessä syklissä eikä missään piilevässä vaiheessa. HLH -diagnoosin mukaiset kriteerit, jotka on kehittänyt Histiocytic Society (2004), sisältävät 5 löydetyn kahdeksasta seuraavasta merkistä tai oireesta: kuume ≥38,5 ° C; splenomegalia ; alhainen veren pitoisuus, joka on jokin seuraavista kahdesta, hemoglobiini (<10 mg/l), verihiutaleet (<100 000/μl) tai neutrofiilit <1000/μl; joko yksi tai molemmat seuraavista, veren paasto -triglyseriditasot> 265 mg/dl tai fibrinogeenitasot <150 mg/dl; hemofagosytoosi imukudoksessa; alhainen tai puuttuva NK -soluaktiivisuus testattuna in vitro verisoluisolaateilla; kohonnut veren ferritiinipitoisuus; ja kohonneet veren tasot tai liukoinen IL-2-reseptori. EBV: n löytäminen veren T-soluista tai mukana olevista kudoksista on tarpeen EBV-assosiaatiosairauden diagnosoimiseksi.

Ennen vuotta 1994 HLH: lle käytetyt hoidot olivat yleensä epäonnistuneita, ja keskimääräinen vaste terapeuttisiin toimenpiteisiin oli ~ 10% ja eloonjäämisajan mediaani ~ 12 kuukautta. Vuonna 1994 Histiosyyttiyhdistys perusti deksametasoni + etoposidi -hoito -ohjelman, joka nosti vasteen 70 prosenttiin. Tämä hoito on tällä hetkellä suositellaan, etenkin ensisijainen HLH pikkulasten kuten Induktioterapian EBV + HLH paitsi potilaiden kanssa makrofagiaktivaatio oireyhtymää, jossa pulssin metyyliprednisoloni on ensisijainen hoito. Vaste on hieman korkeampi pienillä lapsilla kuin aikuisilla ja primaarisen eikä sekundaarisen sairauden kohdalla. Induktiivisen hoidon jälkeen allogeenista hematopoieettista kantasolusiirtoa, jota edeltää alennetun intensiteetin hoito -ohjelma, on käytetty valikoivasti, erityisesti tapauksissa, joissa on primaarinen HLH, ja varhaiset tulokset raportoivat jonkin verran menestyksestä. EBV+ HLH: n hoito on ollut huonompaa kuin muiden toissijaisen HLH: n syiden hoito. Uusia lähestymistapoja HLH: hen erityisesti tulenkestävän tai uusiutuvan sairauden tapauksissa ovat antitymosyyttiglobuliinin käyttö , DEP-hoito (eli liposomaalinen doksorubisiini , etoposidi, metyyliprednisoloni ), monoklonaalinen gamma - interferoni -vasta-aine ja erityisesti potilailla, joilla on EBV+-HLH, rituksimabi .

Krooninen aktiivinen Epstein -Barr -virusinfektio

Krooninen aktiivinen Epstein -Barr -virusinfektio (CAEBV) (jota kutsutaan myös krooniseksi aktiiviseksi T- ja NK -solujen EBV -infektioksi, systeeminen muoto) on harvinainen lasten ja harvemmin aikuisten LPD. CAEBV on vakava, jatkuva infektiivisen mononukleoosin (IM) muoto tai vaikea LPD -häiriö, joka seuraa kuukausia tai vuosia oireisen (eli IM) tai oireettoman EBV -infektion jälkeen. Tyypillisiä havaintoja, jotka ovat myös häiriön diagnostisia kriteerejä, ovat: 1) oireet, jotka ovat samanlaisia ​​kuin tarttuvassa mononukleoosissa, mutta jatkuvat> 3 kuukautta; 2) korkea EBV -DNA: n pitoisuus veressä (eli> 25 viruskopiota / mg DNA: ta); 3) histologinen näyttö elinsairaudesta; 4) EBV RNA: n (esim. EBER) esiintyminen sairastuneessa elimessä tai kudoksessa; ja 5) näiden havaintojen esiintyminen yksilöillä, joilla ei ole tunnettua immuunikatoa, pahanlaatuisuutta tai autoimmuunisairautta. Muita CAEBV: n oireita ovat jatkuva tai ajoittainen kuume, imusolmukkeiden, pernan ja/tai maksan suurentuminen, vaikea hyttysen purema-allergia, ihottuma, herpesviruksen kaltainen ihon rakkulat, ripuli ja uveiitti . Häiriö voi kestää pitkittyneen kurssin ilman etenemistä useiden vuosien ajan tai fulminanttisen kurssin, joka voi johtaa hengenvaarallisiin komplikaatioihin, kuten hemofagosytoosiin (eli histiosyyttien nielemiseen ), sydänlihastulehdukseen , maksan vajaatoimintaan, interstitiaaliseen keuhkokuumeeseen tai suoliston repeämään . CAEBV voi edetä pahanlaatuiseksi EBV+ T-solun LPD-tyypiksi, kuten aggressiiviseksi NK-soluleukemiaksi, NK/T-soluleukemiaksi tai perifeeriseksi T-solulymfoomaksi.

Häiriöön voi liittyä EBV+ T-, NK- tai harvoin B -soluja. EBV + T- ja NK-soluihin liittyvän sairauden, vaivaamat kudokset CAEBV yleensä osoittavan histologia, joka ei ole viittaavia pahanlaatuisuuden: imusolmukkeet ovat alueita liikakasvun , polttoväli kuolio , ja pieni granuloomat ; perna osoittaa atrofiaa ja valkoisen ytimen kanssa ruuhkainen punaisen ytimen ; maksa sisältää infiltraatioita pienistä lymfosyyteistä portaalin verisuoniston ja poskionteloiden ympärille; keuhkoissa ja sydämessä on löydöksiä, jotka ovat tyypillisiä interstitiaaliselle keuhkotulehdukselle ja vastaavasti virukselliselle sydänlihastulehdukselle . Erythrophagocytosis (eli nauttimisen punasolujen by histiosyytit) esiintyy usein luuytimessä, pernassa ja / tai maksan. Näiden kudosten pääasialliset EBV+ -solut ovat T-soluja ~ 59%: ssa, sekä T- että NK-soluja ~ 40%: ssa ja B-soluja ~ 2%: ssa tapauksista. EBV+ B -solutapauksissa mukana olevat imukudokset sisältävät lisääntyvää immunoblastia (eli aktivoitua B-solua), plasmasoluja ja Reed-Sternberg-lide-soluja . CAEB: n EBV+ -solut ilmentävät pääasiassa LMP1-, LMP2- ja EBNA1 -virusproteiineja ja EBER -mikroRNA: ita, mikä viittaa siihen, että virus on latenssivaiheessa II. CAEBV: n kehittymisen mekanismi on epäselvä. Kuitenkin potilailla, joilla on CAEBV, on hyper-inflammatorinen sairaus, jossa samojen sytokiinien (eli IL-1β , IL-10 ja IFNy ) pitoisuudet veressä ovat kohonneet hemofagosyyttisen lymfosystiosytoosin yhteydessä. Lisäksi taudilla on vahvat rodulliset mieltymykset itäaasialaisille. Nämä yhdistykset viittaavat siihen, että taudin kehittymiseen liittyy vahvoja geneettisiä taipumuksia ja että tämä kehitys johtuu tulehduksellisten sytokiinien T- ja/tai NK-solujen tuotannosta.

Aluksi CAEBV voi ottaa suhteellisen nöyrän kurssin pahenemisten ja toipumisten kanssa. Kuitenkin tauti kehittää lähes poikkeuksetta tappavia komplikaatioita, kuten yhden tai usean elimen vajaatoimintaa. Nykyiset suositukset, jotka perustuvat Japanissa tehtyihin tutkimuksiin, viittaavat siihen, että CAEBV -diagnosoituja potilaita hoidetaan taudin alkuvaiheessa intensiivisellä kolmivaiheisella peräkkäisellä hoito -ohjelmalla: 1) immunoterapia ( prednisoloni , syklosporiini A ja etoposidi ; 2) sytoreduktio ( vinkristiini , syklofosfamidi , pirarubisiini ja prednisoloni tai vaihtoehtoisesti prednisoloni ja syklosporiini A); ja 3) rekonstruktio: allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, jota edeltää alentunut tehohoito (esim. etoposidi ja sytosiiniarabinosidi, jota seuraa fludarabiini , melfalaani , tymosyyttiglobuliini , metyyliprednisoloni ja etoposidi). Tätä hoitoa saaneet potilaat saivat epätavallisen korkean 3 vuoden tapahtumaton ja kokonaiseloonjäämisasteen> 87%. Tarvitaan lisätutkimuksia sen määrittämiseksi, kuinka kauan nämä tapahtumaton ja kokonaiseloonjäämisaste kestävät.

Vaikea allergia hyttysen puremalle

Vaikea hyttysen purema -allergia (SMBA) on harvinainen sairaus, jota esiintyy pääasiassa nuorilla itäaasialaisilla (keski -ikä 6,7 vuotta). Useimmissa tapauksissa se on osoitus EBV+ NK -solutyypin CAEBV -infektiosta: ~ 33% kaikista CAEBV -potilaista kehittää tämän allergian. SMBA: n on raportoitu esiintyvän myös harvinaisissa tapauksissa EBV-positiivista Hodgkin-tautia, hydroa vacciniformea, aggressiivista NK-soluleukemiaa (kutsutaan myös aggressiiviseksi NK-soluleukemiaksi/lymfoomaksi) ja ekstranodaalista NK/T-solulymfoomaa, myös nenätyyppiä kuten EBV -negatiivisessa LPD: ssä, kuten krooninen lymfaattinen leukemia ja vaippasolulymfooma . EBV+ SMBA on yliherkkyysreaktio . CAEV -tutkimuksessa, joka on parhaiten tutkittu tai alttius häiriölle, SMBA: lle on tunnusomaista ihon punoitus, turvotus, haavaumat, nekroosi ja/tai arpeutuminen hyttysen puremakohdassa. Tähän liittyy usein kuumetta ja huonovointisuutta ; suurentuneet imusolmukkeet, maksa ja/tai perna; maksan toimintahäiriö; hematuria; ja proteinuria. Sairastuneilla yksilöillä on kohonnut veren immunoglobuliini E (jolla on olennainen rooli ihon ja muiden kudosten tyypin I yliherkkyysreaktioiden kehittymisessä ) ja EBV+ NK -solujen pitoisuudet veressä . Vakavammissa tapauksissa häiriötä monimutkaistaa hemofagosytoosi , NK/T-solulymfooma tai aggressiivinen NK-soluleukemia . Diagnostisesti ihovaurioissa näkyy soluttautuvia NK -soluja epidermiksessä ja ihonalaisessa kudoksessa, ja pieni osa näistä soluista on EBV+ ja virus on latenssivaiheessa II. Erittäin suuri EBV+ NK -solujen tiheys näissä leesioissa viittaa siihen, että häiriö on edennyt NK/T -solulymfoomaksi tai NK -soluleukemiaksi. Vaikka häiriön etiologia on epäselvä, uskotaan, että hyttysen sylkirauhasen allergeeniset proteiinit laukaisevat EBV: n uudelleenaktivoinnin latentisti infektoiduissa NK -soluissa. Uudelleenaktivoinnin jälkeen EBV -geenit, kuten LMP1, ilmentävät tuotteita, jotka indusoivat EBV -uudelleenaktivoitujen NK -solujen kuolemattomuutta, lisääntymistä ja joissakin tapauksissa pahanlaatuisuutta. Paras hoito SMBA: lle on edelleen epäselvä. Lieviä ja selvästi mutkattomia tapauksia voidaan hoitaa konservatiivisesti keskittyen oireiden, kuten ihon ärsytyksen, kuumeen ja huonovointisuuden, lievitykseen. Kuitenkin tapaukset, joissa on todisteita CAEFV: n merkittävistä komplikaatioista, kuten hemofagosytoosin, NK/T -solulymfooman tai aggressiivisen NK -solulymfooman kehittyminen, tukevat näihin komplikaatioihin kohdistuvien kemoterapiahoitojen käyttöä. EBV+ SMBA -tapauksia, joihin liittyy selviä todisteita samanaikaisesta aggressiivisesta CAEBV: stä, on hoidettu suhteellisen menestyksellisesti CAEBV: n hoitoon käytetyllä kolmivaiheisella hoito -ohjelmalla. Harvinaisia ​​SMBA -tapauksia on raportoitu esiintyvän henkilöillä, joilla ei ole ilmeistä altistavaa tautia, mutta myöhemmin kehittyy CAEBV. Tällaiset tapaukset edellyttävät huolellista arviointia ja seurantaa alttiiden häiriöiden kehittymiseksi.

Hydroa-rokotteen kaltainen lymfoproliferatiivinen sairaus

Hydroa vacciniforme on harvinainen photodermatitis reaktiota, jossa auringonvalon aiheuttaa ihon kutina näppylöitä ja rakkulat , jotka kehittävät sakkaa ja lopulta arpinen kudos. Vauriot ilmenevät pääasiassa kasvojen ja käsivarren auringonvalolle altistuneella iholla. Se on EBV+ -häiriö, jossa useimmat tapaukset kehittyvät lapsilla, seuraavat vahaus- ja heikentymiskurssia ja korjautuvat varhaisessa aikuisuudessa. Häiriö voi kuitenkin esiintyä aikuisilla. Lisäksi tauti lapsilla tai aikuisilla voi edetä ja aiheuttaa vakavia, laajoja ja epämiellyttäviä ihovaurioita, jotka eivät liity auringonvaloon, kasvojen turvotusta ja systeemisiä ilmenemismuotoja, kuten kuumetta, laihtumista ja imusolmukkeiden, maksan ja/tai pernan laajentumista . Nämä tapaukset voivat edetä EBV+ LPD: ksi, kuten T -solulymfooma , T -soluleukemia , B -solulymfooma tai B -soluleukemia . Lievempi ja aggressiivisempia muotoja hydroa vacciniforme alunperin kutsutaan klassinen hydroa vacciniforme ja hydroa vacciniforme kaltainen lymfooma, vastaavasti, mutta laajoja päällekkäisiä kahden taudin tyyppiä johtaa 2016 Maailman terveysjärjestö uudelleenluokittelu ne yhdeksi häiriö kutsutaan Hydroa vacciniforme kaltaiset lymfoproliferatiivinen sairaus ja olla CAEBV: n alaluokka. Ihovaurioiden histologinen tutkimus paljastaa soluttautuvia lymfosyyttejä, joista suurin osa on T-soluja ja joista osa on NK- tai B-soluja. Ihovaurioissa EBV esiintyy pääasiassa T -soluissa ja vähemmässä määrin NK -soluissa. Markkeritutkimukset osoittavat, että näiden solujen EBV on latenssivaiheessa II.

Hydro-rokotteen ei-aggressiivisten tapausten hoito lääkeaineen kaltaisen lymfoproliferatiivisen sairauden osalta noudattaa ei-pahanlaatuisten sairauksien tavanomaisia ​​dermatologisia käytäntöjä. Taudin pahanlaatuisissa tapauksissa immunoterapeuttiset lääkkeet prednisoni , interferoni-a , klorokiini ja talidomidi ) ovat antaneet tilapäisiä remissioita ja parannuksia; lymfooman ja leukemian hoitoon käytetyt tavanomaiset kemoterapia- ja sädehoito -ohjelmat ovat tuottaneet vain ohimeneviä etuja ja aiheuttaneet usein ei -hyväksyttävää toksisuutta. EBV+ hydroa -rokotteen kaltaisen lymfoproliferatiivisen sairauden tapauksia, joihin liittyy selviä todisteita samanaikaisesta CAEBV: stä, on hoidettu suhteellisen menestyksellisesti CAEBV: n hoitoon käytetyllä kolmivaiheisella hoito-ohjelmalla.

Epstein-Barr-viruksen positiivinen limakalvon haavauma

EBV+ limakalvon haavauma on harvinainen lymfoproliferatiivinen sairaus, jossa soluttautuvat B-solut aiheuttavat yksinäisiä, hyvin rajattuja haavaumia limakalvoilla ja iholla. Häiriö vaivaa yksilöitä, joilla on heikko immuunitoiminta vanhuuden , immunosuppressiivisten sairauksien (esim. HIV/AIDS ), immunosuppressiivisen lääkehoidon tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron vuoksi . Näiden haavaumien kehittymiseen liittyviä immunosuppressiivisia lääkkeitä ovat metotreksaatti (yleisimmin mainittu taudin aiheuttaja), syklosporiini A , atsatiopriini , mykofenolaatti , TNF -estäjät , takrolimuusi ja paikalliset steroidit . Uskotaan, että näihin altistaviin tiloihin tai hoitoihin liittyvän immuunivalvonnan tehostaminen pitää EBV: n systeemisesti lepotilassa, mutta ei siellä, missä EBV+ B -solut ovat yleisiä, eli kärsivissä limakalvoissa ja iholla. Tämän seurauksena EBV+ -solut näissä kohdissa lisääntyvät ja tuhoavat kudoksen muodostaen haavaumia.

Nämä haavaumat kehittyvät yleensä vanhuksille. Niiden haavaumat ovat tyypillisesti eristettyjä, esiintyvät suun limakalvolla ja harvemmin ihon tai ruoansulatuskanavan limakalvolla. Haava -alueen kivun ja paikallisen kudoksen tuhoutumisen (joka voi olla vakavaa) lisäksi EBV+ -lima -ihon haavaumia sairastavat henkilöt ovat oireettomia ja heiltä puuttuu lymfadenopatia (eli suurentuneet ja kivuliaat imusolmukkeet), osallistuminen muihin kudoksiin tai B -oireita. Ruoansulatuskanavan haavaumat voivat kuitenkin aiheuttaa erilaisia ​​vatsan oireita, mukaan lukien akuutit hätärei'itykset. Toisin kuin useimmat muut EBV+LPD -muodot, EBV: hen liittyvät limakalvon haavaumat eivät yleensä liity havaittavissa oleviin EBV-pitoisuuksiin veressä. Haavaumat koostuvat mikroskooppisesti lymfosyyteistä, mukaan lukien EBV+ B -solut, joskus hajonta muista EBV+ -lymfoidisolutyypeistä, ja histiosyytit , plasmasolut , eosinofiilit ja hajallaan olevat suuret immunoblastit, jotka saattavat muistuttaa läheisesti Hodgkinin Reed -Sternberg -soluja, mutta eivät lymfooma. Nämä Reed-Sternbergin kaltaiset solut ovat EBV+ B-soluja, jotka ilmentävät tuumorimarkkerin solun pinnan kalvoproteiinia, CD30: tä , B-solun pinnan kalvomarkkeria, CD20 : ta ja EBV: n replikaatiosyklin latenssille II tai III tyypillisiä proteiineja.

Iäkkäillä henkilöillä, joilla ei ole muuta syytä immunosuppressioon, EBV+ -limakalvon sairaus voi ilmetä uusiutuvaa ja remitoitavaa kulkua ja haavaumat pahentua, mutta sitten taantumaan spontaanisti. Jatkuvilla ja/tai vakavasti oireellisilla tapauksilla on ollut erinomainen vaste rituksimabille , kaupalliselle monoklonaaliselle vasta -aineelle , joka on suunnattu B -soluissa olevaa CD20 -proteiinia vastaan. Yksilöillä, jotka kehittävät näitä haavaumia muiden sairauksien immunosuppressiivisen hoidon seurauksena, on yleensä remissio sen jälkeen, kun heidän immunosuppressiivisessa hoito -ohjelmassaan käytettyjen lääkkeiden annoksia on pienennetty. Useimmat näistä potilaista eivät koe uusiutumista.

EBV+ B -solujen lymfoproliferatiiviset sairaudet

Ensimmäisen B -soluihin tulon jälkeen Epstein -Barr -virus tartuttaa muita B -soluja ja voi aiheuttaa tai ei aiheuttaa oireenmukaista sairautta eli tarttuvaa mononukleoosia. Kummassakin tapauksessa virus pian siirtyy sen lepotilassa, viruksen latenssin 0 faasin muisti-B-solujen ja infektoituneen yksilön tulee oireeton, elinikäinen EBV kantajaa. Mutta milloin tahansa sen jälkeen virus voi kuitenkin aktivoitua uudelleen, siirtyä joko lyyttiseen kiertoon, latenssivaiheeseen II tai latenssivaiheeseen III; levitä muihin imusoluihin ja ajaa sen tartunnan saaneita soluja lisääntymään liikaa, selviytymään epänormaalisti ja muodostamaan EBV+ LPD.

Epstein-Barrin viruspositiivinen Burkitt-lymfooma

Burkitt -lymfooma esiintyy kolmessa muodossa. Epidemia Burkitt -lymfooma (eBL) on yleinen Afrikassa, Lähi -idässä, Brasiliassa, Papua -Uudessa -Guineassa ja muilla alueilla, joilla malaria on endeeminen. Se esiintyy yleensä 4–7 -vuotiailla lapsilla ja lähes kaikissa tapauksissa liittyy EBV -infektioon. Satunnainen Burkitt -lymfooma (sBL) on harvinaista. Sitä esiintyy lapsilla ja harvemmin vanhemmilla (> 60 -vuotiailla) aikuisilla. Sitä esiintyy pääasiassa Pohjois- ja Itä -Euroopassa, Itä -Aasiassa ja Pohjois -Amerikassa. Yhdysvalloissa tapauksia on ~ 1200 vuodessa. Vain 10–15% sBL -tapauksista liittyy EBV -infektioon. Burkitt -lymfooman (iBL) immuunipuutokseen liittyvä muoto iskee 30–40 prosenttiin henkilöistä, joilla on HIV -indusoitu aids, ja harvoin potilaille, jotka ovat saaneet luuytimen tai muun elinsiirron ; jälkimmäisissä tapauksissa yksilöt ovat lähes aina saaneet intensiivistä kemoterapiaa ja ovat siksi immuunipuutteisia. Noin 30% iBL -tapauksista on EBV -tartunnan saaneita.

eBL esiintyy yleisesti leukamassana; periorbitaalinen turvotus kiertoradan kasvaimesta; tai vatsan massa, jonka aiheuttaa kasvain retroperitoneumissa , munuaisissa tai munasarjoissa. Harvemmin se ilmenee äkillisenä paraplegian tai virtsankarkailun alkamisena, joka johtuu kasvaimen tunkeutumisesta hermokudokseen. sBL: ssä esiintyy yleisesti vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja/tai maha -suolikanavan verenvuotoa, joka johtuu vatsan kasvaimesta; pään tai kaulan kasvain imusolmukkeissa, risoissa, nenässä, poskionteloissa ja/tai nielussa ); tai pahanlaatuisten kasvainsolujen laajat luuytimen tunkeutumiset. iBL: hen liittyy yleensä kuumetta, muita perustuslaillisia oireita ja kasvaimia ruoansulatuskanavassa, luuytimessä, maksassa, keuhkoissa ja keskushermostossa. BL: n sisältämien kudosten histologinen tutkimus osoittaa, että tasaisesti lisääntyvä (eli mitoottinen indeksi lähestyy 100%) ja nopeasti muuttuva (eli solut eivät vain lisääntyvät nopeasti, vaan myös kuolevat nopeasti apoptoosin vuoksi ) lymfosyyttien soluttautumiset, joihin kohdistuu ajoittain selkeitä tiloja, joissa nieltyjä kuolleita soluja sisältävät makrofagit antavat kudoksille "tähtitaivaan" vaikutelman. Lymfosyytit ovat pääasiassa B -soluja (esim. Ekspressoivat CD20- ja CD10 -markkereita ), ja harvinaiset T -solut näkyvät vain taustalla. B -solut ovat peräisin enimmäkseen itävistä B -soluista, sisältävät EBV: tä latenssivaiheessa I ja ilmentävät suuria määriä EBNA1- ja EBER -virustuotteita. Jotkut tapaukset ilmaisevat myös muita EBNA- ja LMP2A -tuotteita. EBNA1- ja EBER -proteiinit voivat edistää BL: n kehittymistä ja/tai etenemistä estämällä niiden tartuttamien solujen kuoleman apoptoosilla, kun taas LMP2A -tuote voi aktivoida infektoituneen solun PI3K -solun signalointireitin ja siten stimuloida tämän solun lisääntymistä.

Pahanlaatuiset B -solut kaikissa kolmessa BL -muodossa ovat yleensä saaneet kromosomaalisia translokaatioita, joihin liittyy niiden MYC -geeni. MYC on proto-onkogeeni (eli syöpää aiheuttava geeni, jos se on asianmukaisesti mutatoitunut tai yliekspressoitu), joka sijaitsee ihmisen kromosomin 8 pitkällä ("q") -varrella kohdassa 24 (eli kohdassa 8q24). In ~ 90% BL tapauksissa MYC on translokoituu on vaihdenavat (eli immunoglobuliinin raskas ketju ) geenilokuksen asemassa 14q32, IGK (eli immunoglobuliinin kevyen kappa-ketjun ) geenin asemassa 2p12 ( "p" tarkoittaa lyhyt kromosomi varsi), tai IGL (eli immunoglobuliinin lambda -kevytketju ) -geeni asemassa 22q11. Nämä translokaatiot saavat MYC : n näiden vasta-ainetta muodostavien lokusten transkription alaiseen valvontaan ja aiheuttavat siten MYC- tuotteen, Myc: n , yliekspression ja ajavat jatkuvasti tartunnan saanutta solua lisääntymään. Mutaatiot infektoituneen solun muissa geeneissä voivat edistää sen pahanlaatuisuutta, esim. ~ 30% BL -tapauksista sisältää B -solun P53 -geenimutaatioita, jotka voivat edistää solujen selviytymistä. Nämä vaihtoehtoiset, mahdollisesti EBV: stä riippumattomat reitit pahanlaatuisuuteen ja se, että jotkut BL-tapaukset eivät sisällä EBV: tä, mahdollistavat sen, että monet EBV+ BL -tapaukset eivät ole EBV: n aiheuttamia ja/tai edistämiä: kaikkialla esiintyvä virus on todennäköinen syy lähes kaikkiin eBL, mutta olla viaton matkustajavirus monissa sBL- ja iBL -tapauksissa.

Potilaat, joilla on jokin kolmesta muotojen BL (tai ilman yhdessä EBV) käsitellään useita lääkkeitä kemoterapia -ohjelmissa. Vaikka aiemmat tutkimukset osoittivat paljon parempia tuloksia lapsilla kuin aikuiset käyttävät tätä lähestymistapaa, viimeaikaiset tutkimukset raportoivat, että aggressiivisemmat kemoterapiaohjelmat, jotka sisältävät lääkkeiden intratekaalisen antamisen , antavat parempia tuloksia. COCOX-M-IVAC-hoito (systeeminen syklofosfamidi , vinkristiini , doksorubisiini ja suuriannoksinen metotreksaatti vuorotellen ifosfamidin , etoposidin ja sytarabiinin sekä intratekaalisen metotreksaatin ja sytarabiinin kanssa) antaa tapahtumaton 2 vuoden vaste> 90% molemmilla lapsilla ja aikuiset. Lisäämällä rituksimabi , joka on monoklonaalinen vasta-aine vastaan CD20-antigeeniä B-soluissa ilmentyvät, voidaan lisätä tämän tai muiden monilääkeohjelmia. Autologinen kantasolujen luuydinsiirto ei ole parantanut näiden rykmenttien tuloksia. HIV: hen liittyvän iBL: n hoito on samanlainen ja onnistumisprosentit verrattavissa muuhun kuin HIV: hen, erityisesti yhdistettynä HIV-hoitoon, vaikka yli 40-vuotiailla aikuisilla on ollut huonompi vaste näihin rykmentteihin. Näille hoito -ohjelmille tulenkestävillä tapauksilla on huono ennuste, ja keskimääräinen kolmen vuoden eloonjäämisaste on ~ 7%.

Epstein-Barr-viruksen positiivinen lymfoomatoidigranulomatoosi

EBV+ lymfoomatoidigranulomatoosi (EBV+ LG, jota kutsutaan myös lymfoomatoidiseksi granulomatoosiksi [LG]) on harvinainen sairaus, johon liittyy pahanlaatuisia B-soluja ja reaktiivisia ei-pahanlaatuisia T-soluja; se on lähes aina EBV+. Tämä LPD esiintyy pääasiassa keski -ikäisillä miehillä (miesten ja naisten suhde 2: 1). EBV+ LG esiintyy yleensä (~ 90% tapauksista) keuhkosairautena, johon liittyy yskää, verenvuotoa , hengenahdistusta ja rintakehän röntgensäteitä, jotka osoittavat useita nodulaarisia vaurioita molempien keuhkojen pohjalla. Se voi myös osoittaa merkkejä ja oireita, jotka johtuvat ihon, keskushermoston, munuaisten, maksan ja/tai perifeerisen hermoston nodulaarisista tai infiltratiivisista vaurioista. Tauti ei yleensä esitä imusolmukkeita. Harvinaisissa tapauksissa se ei ehkä liity edes keuhkoihin. EBV+ LG: n leesiot koostuvat satunnaisista suurista, epätyypillisistä B -soluista, jotka sijaitsevat taustalla lukuisten reaktiivisten CD4+ Helper -T -solujen , plasmasolujen , makrofagien ja vaihtelevan määrän suuria epätyypillisiä imusoluja, jotka muistuttavat immunoblasteja , plasmablasteja tai Reed -Sternberg -soluja . Vauriot keskittyvät usein ympärille ja osoittavat pienten verisuonten tuhoutumisen, mutta paradoksaalisesti ne eivät sisällä hyvin muodostuneita granuloomia . Vain vaurioiden imusolmukkeen B -solut ovat EBV+; nämä solut ilmentävät LMP1- ja EBNA2 -virusproteiineja ja kantavat siksi EBV: tä latenssivaiheessa III.

Yksilöillä, joilla tauti voi olla immuuni puutteellinen johtuen hienovarainen vähennyksiä niiden immuunitoiminnan tai, joka perustuu yksittäisten tapausselostuksissa , immuunivajavuussairaudet kuten HIV / AIDS , yleinen vaihteleva immuunipuutos , X-kromosomiin liittyvä agammaglobulinemia , hypogammaglobulinemia , sarkoidoosi , metotreksaatti käsiteltyä nivelreuma tai Wiskott -Aldrichin oireyhtymä . Heillä voi olla myös tapauskertomusten perusteella aiempia tulehduksellisia/autoimmuunisairauksia, kuten krooninen hepatiitti , haavainen paksusuolitulehdus , retroperitoneaalinen fibroosi tai primaarinen sappikolangiitti . EBV+ LG voi edetä tai muuttua monimutkaiseksi ei-pahanlaatuiseksi ihosairaudeksi, lymfoomatoidiseksi papuloosiksi tai toiseksi pahanlaatuiseksi pahanlaatuiseksi kasvaimeksi, kuten Hodgkin-lymfooma, mycosis fungoides , CD30+ -anaplastinen suurisoluinen lymfooma , follikulaarinen lymfooma , krooninen lymfaattinen leukemia tai diffuusi suuri B-solu lymfooma. EBV+ LG näyttää osittain johtuvan viruksesta, joka saa tartunnan saaneen B -solun vapauttamaan kemokinejä, jotka houkuttelevat ja stimuloivat siten T -soluja vahingoittamaan kudoksia, erityisesti verisuonia. Heikentynyt isännän immuunitoiminta ja tartunnan saaneiden solujen kyvyttömyys ilmentää sytotoksisten T -solujen tunnistamia virusproteiineja sallii EBV+ B -solujen kiertää immuunijärjestelmää ja lisääntyä.

LG esittelee yhden kolmesta luokasta, jotka perustuvat biopsian kohteena olevien kudosten histologiaan : luokka I (<5 EBV+ -solua suuritehoista mikroskooppikenttää (hpf) kohti, ei epätyypillisiä soluja/hpf ja minimaalinen nekroosi ); luokka II (5–20 EBV+ -solua/hpf, satunnaiset epätyypilliset solut/hpf ja kohtalainen nekroosi); ja luokka III (> 20 EBV+ -solua/hpf, epätyypillisten solujen ylivoima/hpf ja laaja nekroosi). Asteen I sairaus ei ehkä tarvitse hoitoa ja harvinaisissa tapauksissa se häviää spontaanisti. Asteen II ja vaikeaa asteen I tautia hoidetaan immuunijärjestelmillä, jotka sisältävät erilaisia interferoneja ja/tai rituksimabia , monoklonaalista vasta -ainetta B -soluproteiinia, CD20: ta vastaan. Asteen III ja vaikean asteen II sairautta hoidetaan joko suurilla glukokortikoideilla ; kemoterapiaohjelmat , kuten CHOP , ICE tai Hyper-CVAD ; tai näiden hoitojen yhdistelmiä. Kuitenkin interferoni-a: n ja rituksimabin teho EBV+ G: ssä on kiistanalainen.) Vaikka EBV+ LG reagoi usein näihin hoitoihin, ei ole olemassa kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat niiden pitkäaikaisen terapeuttisen arvon. Keskimääräiset eloonjäämisajat kaikissa sairaustapauksissa ovat ~ 4 vuotta, ja monet tapaukset etenevät muihin pahanlaatuisiin imusolmukkeisiin, jotka lyhentävät eloonjäämisaikoja.

Epstein-Barr-viruksen positiivinen Hodgkin-lymfooma

Hodgkin -lymfooma (HL) jakautuu kahteen histologiseen muotoon, nodulaariseen lymfosyyttien hallitsevaan Hodgkin -lymfoomaan (NLPHL) ja klassiseen Hodgkin -lymfoomaan (cHL), ja cHL on jaettu nodulaariseen skleroosiin (NSHD), segasolu (MCHD), lymfosyyttirikas (LRHD) ja lymfosyyttivajeen (LDHD) alatyypit. EBV: tä esiintyy 30–50%: ssa HL -tapauksista, mutta sitä esiintyy ~ 90%: ssa NSHD- ja MCHD -tapauksia, mutta ≤10%: lla LRHD-, LPHD- tai NLPHD -tapauksista. HL sisältää T-solujen, B-solujen, makrofagien , eosinofiilien , fibroblastien ja Reed-Sternberg-solujen (HRS-solut, joita kutsutaan myös Hodgkin Reed-Sternberg-soluiksi) soluttautumisen imusolmukkeisiin ja muihin kudoksiin. HRS-solut ovat suuria mono- tai poly-ydinsoluja, jotka: 1) ovat peräisin imusolmukkeen ja/tai pernan itävän keskuksen B-soluista; 2) voi sisältää EBV- ja virustuotteita, jotka viittaavat vaiheen II latenssiin; ja 3) ovat ainoat pahanlaatuiset solut HD: ssä ja välittäjinä. EBV: llä HRS -soluilla uskotaan olevan rooli EBV+ HL : n patogeneesissä (eli kehityksessä). Nämä solut ilmentävät ainutlaatuisen korkeita viruksen LMP1 -geenitasoja. Tämä geenituoteproteiini, LMP1, jäljittelee aktivoituja ihmisen TNF-reseptoreita (esim. CD40 , CD40 ja RANK ) stimuloiden jatkuvasti NF-KB- , PI3K- ja JAK-STAT-signalointireittejä, jotka edistävät solujen lisääntymistä, selviytymistä ja sytokiinien tuotantoa, jotka voivat tukahduttaa EBV: n lyyttinen sykli HRS -solujen elinkelpoisuuden ylläpitämiseksi. HRS -solut ilmentävät myös viruksen LMP2A -geeniproteiinituotetta, joka jäljittelee ihmisen BCR -geenituotetta ) edistääkseen sen emosolujen selviytymistä. Ja EBV aiheuttaa määrittelemättömillä mekanismeilla lamauttavia mutaatioita HRS -solun uudelleenjärjestetyissä immunoglobuliini G -geeneissä estämään niitä ilmentämästä immunoglobuliineja ja saamaan heidät erittämään sytokiinejä, jotka rekrytoivat muita mainittuja solutyyppejä EBV+HL: n patologisiin soluttautumisiin. Tämä auttaa luomaan paikallisen ympäristön, joka edistää HRS -solujen kiertämistä immuunijärjestelmästä ja lisääntymistä.

EBV+ HL on yleisempi pienillä lapsilla ja nuorilla aikuisilla, mutta sitä voi esiintyä yli 80-vuotiailla, ehkä johtuen ikään liittyvästä immuunijärjestelmän toiminnan heikkenemisestä, tartuntataudeista tai aliravitsemuksesta. EBV+ HD: n esiintyvyys HIV/aids-potilailla on myös korkea, noin 10 kertaa suurempi kuin väestö, mutta syyt tähän ovat epäselvät. EBV+ HL: n esitystapa on samanlainen kuin EBV-HL: n, esim. Kuume, yöhikoilu, laihtuminen turvonneiden imusolmukkeiden yhteydessä ja/tai todisteita kasvainten hyökkäyksestä muihin kudoksiin. EBV+ HD: n hoito on myös samanlainen kuin EBV-HD ja tarjoaa paranemisprosentteja, jotka lähestyvät 90%: aa, vaikka joissakin väestöpohjaisissa tutkimuksissa on havaittu, että suhteellisen haitallisia tuloksia esiintyy enemmän iäkkäillä EBV+ HL-potilailla.

Epstein-Barr-viruksen positiivinen diffuusi suuri B-solulymfooma, jota ei ole erikseen määritelty

Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) on toiseksi yleisin lymfooman tyyppi. Sitä esiintyy pääasiassa iäkkäillä aikuisilla, paljon harvemmin nuorilla aikuisilla ja harvoin lapsilla. Iäkkäillä aikuisilla on B -oireita (esim. Kuume, yöhikoilu ja laihtuminen), turvonneet imusolmukkeet ja oireita, jotka johtuvat pahanlaatuisista solujen soluttautumisista ruoansulatuskanavan yläosaan , keuhkoihin, ylempiin hengitysteihin ja/tai muihin elimiin. Nuoremmilla yksilöillä on turvonneet imusolmukkeet, mutta heillä ei usein ole luokan B oireita tai solmun ulkopuolisten kudosten osallistumista. Se on aggressiivisempi sairaus vanhuksilla. DLBCL: n histologiset piirteet voidaan jakaa kolmeen kuvioon kudosinfiltraattien solutyyppien perusteella; anplastisessa muunnelmassa (~ 3% tapauksista) esiintyy huomattavia Reed-Sternbergin kaltaisia ​​soluja, jotka on upotettu histiosyyttien ja lymfosyyttien taustalle; immunoblastisessa variantissa (8–10% tapauksista) on 90% immunoblasteja ; ja centroblastista varianttia (80% tapauksista) hallitsevat centroblastit . Näihin histologisiin piirteisiin liittyy tyypillisesti pienten verisuonten hyökkäys ja tuho (eli nekroosi ). Vaihtoehtoinen luokitus perustuu taudin alkuperäsoluun: sukusolukeskuksen B-solun DLBCL (GCB-DLBCL) ja aktivoitu B-solun DLBCL (ABC-DLBCL). Melko harvoin, DLBCL tapahtuu mitä kutsutaan Richterin muutos on krooninen lymfosyyttinen leukemia (KLL) on erittäin aggressiivinen muoto DLBCL. Monet näistä muutoksista kehittyvät EBV: hen liittyvissä CLL-tapauksissa (~ 10–15% kaikista CLL-tapauksista liittyy EBV: hen).

Noin 10–15% DLBCL -tapauksista on EBV+. Näitä tapauksia, joita kutsutaan Epstein-Barr-viruksen positiivisiksi (EBV+), hajanaiseksi suureksi B-solulymfoomaksi, jota ei ole erikseen määritelty (EBV+ DLBCL), esiintyy pääasiassa Itä-Aasiassa ja Meksikossa sekä harvemmin Euroopassa ja Yhdysvalloissa. EBV+ DLBCL eroaa DLBCL: stä (jota usein kutsutaan hajanaiseksi suureksi B-solulymfoomaksi, jota ei ole erikseen määritelty, eli DLBCL, NOS), koska käytännössä kaikki suuret B-solut EBV+ -sairaustyypin kudosinfiltraateissa ilmentävät viruksen latenssille ominaisia ​​EBV-geenejä III (yleinen vanhuksilla) tai II (yleinen nuoremmilla potilailla) vaihe. Nämä EBV+ DLBCL: n suuret B-solut ovat centroblastisia (eli aktivoituja) B-soluja, jotka ilmentävät EBER: itä, LMP1: tä, EBNA1: tä, EBNA2: ta ja muita virusproteiineja; > 50% tapauksista ne ilmentävät myös klassisia B -solun antigeeniproteiineja, kuten CD20 , BCL6 ja CD15 . Virusproteiinit voivat olla vastuussa tartunnan saaneiden solujen NF-KB: n , STAT / JAK: n , NOD: n kaltaisen reseptorin ja Tollin kaltaisten reseptorisolujen signalointireittien aktivoimisesta , jotka voivat edistää tartunnan saaneiden solujen lisääntymistä ja selviytymistä.

EBV+ DLBCL esiintyy yleisesti immuunipuutteisilla henkilöillä. Sen uskotaan syntyvän vanhuksilla, koska heillä on immunosensiteetti, joka ilmenee ikään liittyvästä heikkenemisestä tietyntyyppisissä CD4+ ja CD8+ -lymfosyyteissä, jotka toimivat estämään EBV+ -solujen kasvua. EBV+DLBCL esiintyy myös henkilöillä, jotka ovat avoimesti immuunipuutteisia HIV: n/aidsin vuoksi (~ 33% HIV/AIDS-tapauksista ovat EBV+) tai hylkimistä estävää lääkehoitoa kiinteän elinsiirron jälkeen (30--70% tai nämä tapaukset ovat EBV+). Samoin EBV+ CLL: n Richterin muutos EBV+ DLBCL: ksi tapahtuu pääasiassa CLL-tapauksissa, joita on hoidettu immunosuppressiivisilla lääkkeillä, ja siksi se johtuu osittain näiden CLL-solujen tartuttavan latentin EBV: n immunosuppressioon liittyvästä uudelleenaktivoinnista. Herukkahoidot EBV+: lle ja EBV-DLBCL: lle käyttävät joko R-CHOPia ( rituksimabi , kimeerinen anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, syklofosfamidi , doksorubisiini , vinkristiini ja prednisoni tai R-EPOCH [rituksimabi, etoposidi , prednisoloni, vinkristiini, syklofosfori Vastaukset näihin hoito-ohjelmiin ovat huonot EBV+ DLBCL: ssä (keskimääräinen eloonjäämisaika 2 vuotta), erityisesti CLL-muunnetussa EBV+ DLBCL: ssä (eloonjäämisen mediaani 4 kuukautta).

Epstein-Barr-virukseen liittyvä diffuusi suuri B-solulymfooma, joka liittyy krooniseen tulehdukseen

Krooniseen tulehdukseen liittyvä diffuusi suurisoluinen lymfooma (DLBCL-CI) on erittäin harvinainen EBV-positiivinen DLBCL, joka syntyy massana pitkäaikaisen tulehduksen alueilla, yleensä kehon onteloissa tai kapeissa tiloissa. Lähes kaikkiin raportoituihin DLBCL- tapauksiin liittyy pyotoraksiin liittyvä lymfooma (PAL). PAL tapahtuu vuoden kuluttua ilmarinta on lääketieteellisesti indusoituu jotta kutistaa lohko tai koko keuhkojen onkalon ympäri tai hoitoon keuhkopussintulehduksesta (tulehdus keuhkopussin ontelon) aiheuttama muuten hallitsematon ehto, melkein aina keuhkojen tuberkuloosi . Raportteja on pääasiassa japanilaisista iäkkäistä miehistä. Paljon harvemmin DLBCL-CI esiintyy yhdessä muiden kroonisten tulehdussairauksien, kuten osteomyeliitin, vieraan ruumiin lääketieteellisen lisäyksen (kohdunsisäinen ehkäisylaite, metalliset implantit, kirurginen verkko), ihon haavaumien ja laskimohaavojen kanssa . DLBCL-CI: n merkit ja oireet heijastavat pahanlaatuisuuden tuhoisia vaikutuksia kärsivillä alueilla. Infiltratiiviset leesiot koostuvat hajanaisista suurista EBV+ B-soluista latenssilla III erilaisten hyvänlaatuisten, EBV-negatiivisten kroonisten tulehduksellisten valkosolujen keskellä . Näiden leesioiden EBV+ -suurilla B -soluilla on usein vähentynyt CD20 -antigeenin ilmentyminen ja ne sisältävät geneettisiä poikkeavuuksia, kuten mutaatioita P53: ssa , Myc: n yliekspressiota ja TNFAIP3: n deleetiota . Nämä poikkeavuudet eroavat tavanomaisen DLBCL: n EBV+ suurissa B -soluissa esiintyvistä poikkeavuuksista. Tutkimukset viittaavat siihen, että tauti syntyy EBV: n aiheuttaman suurten B-solujen lisääntymisen seurauksena suljetussa anatomisessa tilassa, joka erottaa ne immuunivalvonnasta . ja/tai tulehdusta ehkäisevää aktiivisuutta aiheuttavien sytokiinien (esim. Interleukiini 6 ja Interleukiini 10 ) EBV-ohjaama vapautuminen, jotka voivat myös auttaa tartunnan saaneita soluja välttämään tämän valvonnan.

Vaikka DLBCL-CI on aggressiivinen pahanlaatuinen kasvain, sen hoitoon, erityisesti paikalliseen sairauteen, tulisi sisältyä pyrkimyksiä poistaa sen taustalla olevat tulehdukselliset syyt. Esimerkiksi PAL on erityisen aggressiivinen DLBCL-CI-muoto. Siitä huolimatta keuhkopussin kasvaimen kirurginen poisto hoitaa tehokkaasti niitä harvoja tapauksia, joissa se on paikallista ja heikkolaatuista. Vakavampia PAL -tapauksia on hoidettu solunsalpaajahoidoilla, kuten CHOP, mutta yleinen 5 vuoden eloonjäämisaste on ollut heikko (~ 21%). On olemassa liian vähän raportteja DLBCL-CI: n muiden kuin PAF-muotojen hoidosta suositusten antamiseksi.

Fibriiniin liittyvä hajanainen suuri B-solulymfooma

Fibriiniin liittyvä diffuusi suuri B-solulymfooma (FA-DLBCL) sisältyy Maailman terveysjärjestön väliaikaiseksi nimikkeeksi DLBCL-CI-tyypiksi, 2016. Se on erittäin harvinainen sairaus, joka esiintyy immunologisesti pätevillä yksilöillä. Se johtuu tunkeutumisen suuri B-solujen pitkäaikainen, avaskulaarinen fibriini -pohjainen massat, jotka kehittyvät, tai sen ympärillä pitkäaikainen hamartoomat , valerakkulat , sydämen myxommas , proteesin sydänläpät , veritulpan -laden suonensisäiset köynnöksen, verenpurkaumia , hydrokeles ja lonkan proteesit . Infiltraatiot koostuvat arkkeista, nauhoista tai klustereista lisääntyvistä suurista B -soluista avaskulaarisessa kudoksessa, jotka on päällystetty tai sisältävät runsaasti fibriiniä ja muita tyyppisiä tulehdussoluja. Suuret B-solut infektoidaan EBV: llä latenssilla III ja ilmentävät tämän viruksen EBER-, EBNA2- ja LMP-1-geenejä. Infiltraatiot eivät tyypillisesti leviä näiden alkupaikkojen ulkopuolelle, eikä ole todisteita imusolmukkeiden, pernan tai muun kudoksen osallisuudesta: FA-DLBCL näyttää olevan EBV+ suurten B-solujen ei-pahanlaatuinen lisääntyminen. Kuten DLBCL-CI, FA-DLDCL: n kehittyminen voi johtua paikallisesta immuunipuutoksesta sen alkuperäalueilla. Toisin kuin DLBCL-CI, FA-DLBCL: n suuret B-solut eivät kuitenkaan kykene lisääntymään ja selviytymään pitkällä aikavälillä eristettyjen paikkojen ulkopuolella; näin ollen EBV+ -soluilla on taipumus levitä näiden eristettyjen istuinten ulkopuolelle ja FA-DKBCL ei näytä olevan todella pahanlaatuinen sairaus. Näillä kahdella häiriöllä on myös muita eroja: FA-DLBCL: n ja DLBCL-CI: n mukana olevien kudosten histologia on erilainen ja FA-DLBCL: n suuret EBV+ B-solut, toisin kuin DLBCL-CI, eivät yliekspressoi Myc- geeniä ja suhteellisen vähän karyotyyppisiä kromosomipoikkeavuuksia.

FA-DLBCL-potilailla on merkkejä ja oireita, jotka heijastavat infiltratiivisen leesion sijaintia. Kun nämä vauriot miehittävät sydämen (esim. Myxommat tai proteesiventtiilit) tai verisuoniston (esim. Tromboilla kuormitetut verisuonisiirrot), tauti voi ilmetä hengenvaarallisina sydän- ja verisuonioireina, erityisesti aivohalvauksina . Näiden sydän- ja verisuonitautien ulkopuolella tauti tyypillisesti ottaa hurskaan suunnan levittämättä sen alkuperäpaikan ulkopuolelle. Kudosten poistaminen yhdessä siihen liittyvän vieraan implantin kanssa on yleensä parantavaa. Tulenkestävää tai uusiutuvaa tautia on hoidettu CHOP: lla (± rituksimabi ) vain rajallisesti.

Epstein-Barr-viruksen positiivinen ihmisen herpesvirus 8: een liittyvä B-solun lymfoproliferatiivinen sairaus

Ihmisen herpesvirus 8 (HHV8) liittyy neljään harvinaiseen lymfoproliferatiiviseen sairauteen: 1) diffuusin suuren B-solulymfooman (DLBCL) osajoukko, b) suuri B-solulymfooma, joka syntyy HHV8: een liittyvässä monikeskustyylisessä Castlemanin taudissa , c) primaarinen effuusiolymfooma. ja 4) germinotrooppinen lymfoproliferatiivinen häiriö. Kaksi jälkimmäistä HHV8+ -lymfoproliferatiivisten häiriöiden muotoa on yhdistetty harvinaisissa tapauksissa EBV -infektioon.

Ensisijainen effuusiolymfooma

Ensisijainen effuusiolymfooman (PEL) on HHV8 + B-solulymfooma, joka ilmenee effuusiota (eli ylimäärä nesteestä) keuhkopussin onteloon (katso pleuraeffuusio ), vatsaontelo (katso vatsakalvon effuusio ), tai sydänpussin (ks perikardiaalinen effuusio ). Nämä effuusiot johtuvat HHV8-tartunnan saaneiden B-solujen tunkeutumisesta näitä tiloja reunustaviin kalvokudoksiin. Kasvainmassat ovat harvinaisia ​​ja esiintyvät yleensä taudin myöhässä. PEL on aggressiivinen, nopeasti lisääntyvä lymfooma, joka yleisesti leviää useisiin elimiin, jotka ovat mukana kalvon kudosten vieressä. Tautien diagnosointi edellyttää todisteita HHV8 -viruksen osallistumisesta havaitsemalla HHV8 -virusproteiini, LANA -1, pahanlaatuisissa B -soluissa. PEL esiintyy pääasiassa henkilöillä, joilla on immuunipuutos HIV/AIDS -infektion tai kiinteän elimen siirron vuoksi. EBV: tä esiintyy pahanlaatuisissa HHV8+ B -soluissa noin 70%: lla PEL -potilaista. EBV: n roolia PEL: n kehittämisessä ei kuitenkaan tueta, koska HHV8 näyttää ohjaavan taudin kehittymistä ja etenemistä. PEL: n hoito leikkauksella, säteilyllä, kemoterapialla (esim. CHOP- tai EPOCH -hoito -ohjelmat), viruslääkkeillä ja/tai kokeellisilla lääkkeillä (esim. Rituksimabi , bortetsomibi ) ei ole antanut tuloksia, jotka olisivat riittävän hyödyllisiä selkeiden suositusten antamiseksi. PEL: n kerrotaan olevan keskimääräisen eloonjäämisajan mediaani 4,8 kuukautta ja 1, 3 ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste 30%, 18%ja 17%.

Epstein-Barr-virus-positiivinen, ihmisen herpesvirus-positiivinen germinotrooppinen lymfoproliferatiivinen häiriö

Ihmisen herpesvirus-positiivinen germinotrooppinen lymfoproliferatiivinen häiriö (HHV+ GLPD) on erittäin harvinainen sairaus, jolle on tunnusomaista paikallinen imusolmukkeiden turvotus, joka johtuu plasmablastien (eli epäkypsien plasmasolujen ) tunkeutumisesta . Häiriö esiintyy yleensä immuunikompetentteilla yksilöillä, vaikka sen on raportoitu esiintyvän HIV-positiivisilla henkilöillä . Useimmissa tapauksissa mukana olevilla imusolmukkeilla on normaali arkkitehtuuri, jossa on plasmablasteja, jotka eivät ole vain HHV8+, vaan myös EBV+, ja EBV on todennäköisesti latenssivaiheessa I. Muutamissa raportoiduissa tapauksissa häiriö on osoittanut hyviä tai erinomaisia ​​vasteita kemoterapiaan. Kuitenkin liian harvoista tapauksista on raportoitu, jotta voidaan suositella hoitoa tai määrittää EBV: n rooli häiriössä, jos sellainen on.

Epstein-Barr-viruksen positiivinen plasmablastinen lymfooma

Plasmablastinen lymfooma (PBL) on harvinainen lymfooma, jota esiintyy enimmäkseen immuunipuutteisilla henkilöillä, pääasiassa niillä, joilla on HIV/AIDS . Se on todellakin AIDSin määrittävä kliininen tila . Sairaus voi ilmetä myös niillä, joille on tehty elinsiirto tai kemoterapia tai joiden oletetaan olevan ikään liittyvää immuunivuotoa. Krooniset autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (esim. Nivelreuma , Gravesin tauti , jättimäinen soluarteriitti , sarkoidoosi tai vaikea psoriaasi ) voivat myös olla PBL: n kehittymisen taustalla. Tauti esiintyy kaikenikäisillä yksilöillä (miesten ja naisten suhde 4: 1). Se esiintyy pään, niskan, suuontelon, poskionteloiden tai harvemmin ruoansulatuskanavan, ihon tai muiden kudosten kasvaimena. Histologisesti kasvaimet luokitellaan monomorfiseksi PBL: ksi (joka koostuu pääasiassa immunoblastisista soluista) tai plasmasyyttiseksi PBL: ksi (joka koostuu pääasiassa soluista, joilla on plasmasolujen ominaisuuksia eri kehitysvaiheissa). Vaikka ne ovat peräisin B -soluista, ne ekspressoivat plasmasolumarkkereita, kuten CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 ja CD138 . Noin 70% PBL tapaukset ovat EBV +, ja suurin osa lymfooman soluissa, jotka ilmentävät EBV-geenejä osoittaa, että tämä virus on latenssi vaiheessa 0 tai I. tauti näyttää kehittää ja edetä seurauksena toimia sekä EPV: n ja ihmisen immuunikatovirus virus (eli HIV) ja erityisesti EBV+ -taudin yhteydessä liittyä MYC -geenin yliekspressioon EBV+ -soluissa. Yliekspressoidun MYC -proteiinin uskotaan ajavan tautia, mutta EPV: n rooli MYC -geenin yliekspressiossa sekä EBV+ PBL: n kehittyminen ja/tai eteneminen ei ole selvä. Pitkälle edenneen vaiheen PBL -potilaiden ennuste, joka on yleinen esitys taudista HIV/AIDS -potilailla, on huono (media -eloonjääminen 6–7 kuukautta). Kuitenkin PBL -potilailla, joilla on taudin alkuvaihe ja/tai EBV+ -tauti, on paljon parempi eloonjäämisaste. Kaiken kaikkiaan potilaat, joilla on HIV+ PBL, reagoivat CHOP- tai EPOCH -solunsalpaajahoitoon ja saavat varhaisia ​​tuloksia EPOCH -hoito -ohjelmasta ja saavuttavat keskimääräisen eloonjäämisasteen, joka ulottuu yli vuoden.

Epstein-Barr-virukseen liittyvä plasmasolujen myelooma

Plasmasolujen myelooma (PCM, jota kutsutaan myös nimellä multippeli myelooma ) on yleinen syöpä, jossa pahanlaatuiset plasmasolut tunkeutuvat luuytimeen tai muodostavat pehmytkudosmassoja, joita kutsutaan plasmasytoomiksi . Harvoin EBV voi liittyä tähän tautiin, erityisesti henkilöillä, joilla on immuunipuutos (esim. HIV/AIDS, elinsiirto) tai krooninen tulehdus (esim. Nivelreuma). EBV -positiivisuus on yleisempi plasmasytoomassa kuin PCM: n luuytimen infiltraatiomuodossa. EBV+ PCM: ssä mukana olevissa kudoksissa esiintyy tyypillisesti EBV+ -soluja, joissa esiintyy nopeasti lisääntyviä (esim. Korkea mitoosi -indeksi ) kehittymättömiä tai huonosti erilaistuneita anplastisia plasmasoluja. Solut ilmentävät EBV -geenien, kuten EBER, tuotteita, jotka viittaavat siihen, että EBV on rajoitetussa latenssivaiheessa II. Vaikka ne ovat peräisin B -soluista, ne ekspressoivat plasmasoluja B -solumarkkereiden sijaan. EBV: n rooli EBV+ PCM: n kehittämisessä ja etenemisessä on tuntematon. EBER-positiiviset potilaat, joilla on paikallinen PCM-plasmasytooma, ovat todennäköisesti siirtyneet infiltratiiviseen (eli systeemiseen) PCM-muotoon verrattuna yksilöihin, joilla on EBV-tauti. Häiriötä on hoidettu kirurgisella poistolla tapauksissa, joissa on yksi tai kaksi eristettyä plasmasytooma -massaa, säteily eristetyille plasmasytoomasyöpämassoille ja systeeminen kemoterapia (esim. Doksorubisiini , deksametasoni ja talidomidihoito ). Taudin uusiutuminen hoidon jälkeen on kuitenkin yleistä.

EBV+ NK/T -solujen lymfoproliferatiiviset sairaudet

Vaikka EBV tartuttaa ensisijaisesti B -soluja, se voi myös tartuttaa muita lymfosyyttityyppejä, kuten CD4+ T -soluja (i. E T -auttajasoluja), CD8+ -soluja (eli sytotoksisia T -soluja), NK -soluja (eli luonnollisia tappajasoluja). Mekanismi, jolla EBV tartuttaa nämä muut solutyypit, on tuntematon, mutta se voi olla niiden suora siirtyminen viruksella tartunnan saaneista B -soluista.

Perifeeriset T-solulymfoomat

Perifeeriset T-solulymfoomat (PTCL) ovat NK-solu- tai T-solusyöpäryhmiä, joihin kuuluu ekstranodaalinen NK/T-solulymfooma , nenätyyppi , perifeerinen T-solulymfooma, ei erikseen määritelty (PTL, NOS), angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL) ja anaplastinen lymfoomakinaasipositiivinen tai negatiivinen anaplastinen suurisoluinen lymfooma (AKL +/− ALCL). AKL +/− ALCL liittyy harvoin, jos koskaan, EBV: hen, eikä sitä siksi käsitellä tässä.

Ekstranodaalinen NK/T -solulymfooma, nenän tyyppi

Extranodaalinen NK/T -solulymfooma, nenätyyppi (ENKTL), on NK: n tai harvemmin T -solujen pahanlaatuinen kasvain, joka kärsii pääasiassa aasialaisista ja Meksikon, Keski -Amerikan ja Etelä -Amerikan alkuperäiskansoista. Se on harvinaisempaa pohjoisen pallonpuoliskon länsimaissa. Sairaus koostuu yleensä pahanlaatuisista kasvaimista nenän onteloissa, nenän sivuonteloissa , kitalaessa , risoissa , nielurivissä , nenänielussa ja/tai kurkunpään tai ~ 20% tapauksista ihon, pehmytkudosten , ruoansulatuskanavan, kiveksen ja /tai keskushermostoon. Sairastuneet yksilöt ovat yleensä keski -ikäisiä ja heillä on ilmeisiä kasvaimia, verenvuotoa, haavaumia, ihosolmuja, tukkeumia ylemmissä hengitysteissä ja/tai esteitä/verenvuotoa alemmassa ruoansulatuskanavassa, erityisesti paksusuolessa. Imusolmukkeiden osallistuminen on harvinaista ja johtuu yleensä kasvainten leviämisestä ensisijaisista paikoistaan. Noin 70 prosentilla ENLTL -tapauksista diagnosoidaan syövän vaiheen I tai II sairaus (kasvaimet, jotka on lokalisoitu yhteen kohtaan tai kehon alueelle), ja loput ovat levittäneet vaiheen III tai IV sairauden. Kaikissa ENKTL -vaiheissa on tuhoisia, haavaumia ja nekroottisia vaurioita. Histologisesti nämä kasvaimet koostuvat pienistä, keskikokoisista tai suurista pahanlaatuisista imusoluista, joihin usein liittyy hyvänlaatuisten tulehdussolujen seos . Pahanlaatuisia soluja ilmentävät merkkiaineita ominaisuus NK ja / tai T-solut (esim CD2 , CD56 , CD38 ), grantsyymi B , perforiini , TIA1 , ja, suhteessa T-solujen, jotka ovat tavallisesti gamma delta-T-solujen tyypin, T-solureseptorin gamma- ja delta -ketjut ). Lähes kaikissa tapauksissa lymfoomasolut ovat EBER+, niillä on EBV -infektion latenssikuvio II, niillä on useita somaattisia geenimutaatioita > 35 mutaation ryhmän joukossa, joiden tiedetään toistuvan taudissa, ja yliekspressoivat muita geenejä (esim. P53 ja/ tai tai PD-L1 ). Useimmiten mutaatuneet geenit ovat GAK (25,9%tapauksista), beetakateniini (22,9%), TP53 (22,7%) ja ECSIT (19,3%). Nämä geenit säätelevät solujen kasvua ja selviytymistä. Muut geenit (esim JAK3 , STAT3 ja STAT5B ), jotka on mutatoitu paljon pienempi prosenttiosuudet tapauksissa myös säädellä näitä mahdollisesti pro-pahanlaatuisten solujen toimintoja. EBV -infektion suhde näihin geenimuutoksiin ja näiden muutosten suhde ENKTL: n kehitykseen ovat kuitenkin epäselviä.

ENKTL: n diagnoosi riippuu EBV: n ja grantsyymi B: n löytämisestä taudin imusolmukesoluista. Hoito vaihtelee asteen mukaan. Syövän asteen I ja II paikallisten sairauksien hoidossa suositeltu hoito on kasvainsairauksiin kohdistuva säteily sekä kemoterapiahoito, kuten DeVIC ( deksametasoni , etoposidi , ifosfamidi ja karboplatiini ). Raportoitu yleinen pitkän aikavälin eloonjäämisaste ja etenemisvapaa eloonjäämisaste Japanissa tällä hoitoa saaneilla henkilöillä on vastaavasti 72% ja 61%. Vaiheessa III ja IV sairaus, aggressiivisempaa hoito-ohjelmaa käytetään, SMILE (deksametasoni, metotreksaatti , leukovoriini , ifosamidi, L-asparaginaasi , ja etoposidi jälkeen, potilailla, joilla on ≥2 riskitekijöitä , jonka allogeenisen luuytimen kantasolujen siirto ); tämä hoito saavuttaa täydellisen vasteen ja 5 vuoden eloonjäämisasteet 87% ja 73%. Raportoitu täydellinen vaste ja 5 vuoden eloonjäämisaste SMILE -hoidolla hoidetulle uusiutuneelle tai tulenkestävälle ENKTL: lle on 45% ja 47%. PD-L1 (ohjelmoitu kuolemaligandi 1) estää antigeenispesifisten T-solujen lisääntymisen ja edistää tulehdusta tukahduttavien T-solujen eloonjäämistä; se on yli-ilmaistu yli 80%: ssa ENKTL-tapauksista. PD-L1: tä vastaan ​​suunnatun monoklonaalisen vasta-aineen valmisteet ovat antaneet rohkaisevia tuloksia pienissä kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on uusiutunut/tulenkestävä ENKTL. Esimerkiksi pembrolitsumabi saavutti kliinisen vasteen 8 potilaalla 15: stä ja nivolumabi 2 potilaalla 3 potilaasta, joilla oli toistuva/tulenkestävä ENKTL. Pembrolitsumabi on nyt sisällytetty hoitovaihtoehdoksi toistuvan/tulenkestävän ENKTL: n hoitoon National Comprehensive Cancer Networkissa .

Epstein-Barr-virukseen liittyvä perifeerinen T-solulymfooma, jota ei ole erikseen määritelty

Perifeerinen T -solulymfooma, jota ei ole erikseen määritelty (PTCL, NOS), on aggressiivinen, heterogeeninen ryhmä T -solujen pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on ominaisuuksia, jotka eivät sovi muiden PTCL -tyyppien diagnostisiin kriteereihin. Noin 30–40% kaikista PTCL -tapauksista on luokiteltu PTCL, NOS. Tätä lymfoomaa esiintyy yleisesti miehillä (keski -ikä ~ 60 vuotta), joilla on pitkälle edennyt vaiheen III tai IV sairaus (~ 70% tapauksista), jolle on tunnusomaista T -solujen infiltraatiot, jotka aiheuttavat yleistä imusolmukkeiden turvotusta, johon usein liittyy todisteita luuytimestä, maksasta, perna ja/tai iho. Näillä henkilöillä on yleensä B -oireita (esim. Kuume, yöhikoilu , laihtuminen). Mukana olevissa kudoksissa esiintyy kypsän näköisiä T-soluja, jotka ilmentävät CD4: ää . Yritykset määritellä PTCL: n, NOS: n diagnostiset kriteerit histologian ja immunofenotyypin määrittämisen avulla eivät kuitenkaan ole siirtyneet kliiniseen käytäntöön. Geeniekspressioprofilointi on osoittautunut enemmän hyötyä taudin diagnosoimiseksi: geeni poikkeavuuksia liittyy yleisesti PTLC, NOS sisältää erilaisia fuusio uudelleenjärjestelyjä ja VAV1 tai TBX21 geenejä ja fuusio uudelleenjärjestelyjä ITK geenin SYK , FER , tai erbB4- geenien. Kaksi erillistä profiilit geenin yli-ilmentyminen on syntynyt näiden tutkimusten: pahanlaatuisia soluja voidaan yli-ilmentävät GATA3 , MYC , mTOR , ja β-kateniini geenejä tai vaihtoehtoisesti TBX21 , interferoni-γ , ja NF-KB: n geenejä. Yksilöillä, joiden pahanlaatuiset solut ilmentävät GATA3 -geeniryhmää , on huonompi yleinen 5 vuoden eloonjääminen kuin niillä, joiden pahanlaatuiset solut ilmentävät TBX2 -geeniryhmää . Kuten EBER: n ilmentyminen määrittelee, ~ 30% PTCL, NOS -tapauksista osoittaa pahanlaatuisia T -soluja, jotka ovat infektoituneet EBV: llä; näissä tapauksissa virus on latenssivaiheessaan II. Kuitenkin vain harvat näistä tapauksista osoittavat vahvaa EBER -ilmentymistä pahanlaatuisissa T -soluissa. Useammin EBER: n ilmentyminen tässä taudissa rajoittuu pieniin ja suuriin hyvänlaatuisiin B -soluihin, jotka täyttävät taudin leesioiden taustan. Siten EBV: n suhde PTCL: n, NOS: n kehittymiseen ja etenemiseen on epäselvä.

Tämän taudin hoidosta ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Suositeltavat hoidot pitkälle edenneessä vaiheessa PTCL, NOS (riippumatta EBV -tilasta) sisältävät intensiivisiä kemoterapiahoitoja, esim. CHOP , induktiohoitona, jota mahdollisesti seuraa autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto . Nämä hoito -ohjelmat ovat osoittaneet vain rajallisia tuloksia, ja viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on <50% pelkästään solunsalpaajahoidon yhteydessä. Nämä eloonjäämisasteet voivat parantua potilailla, jotka kestävät luuydinsiirron seurannan. Uusien lääkkeiden lähestymistapoja käyttäen Pralatrexate , Romidepsin , Brentuximab vedotin , Belinostat , bendamustiinin , lenalidomidi , ja alisertib ovat osoittaneet aktiivisuutta CTCL, NOS ja ovat edelleen tutkitaan satunnaistettua tutkimusta varten käytettäväksi hoidettaessa tulenkestäviä ja uusiutunut sekä alkuperäisen tauti.

Angioimmunoblastinen T -solulymfooma

Angioimmunoblastinen T -solulymfooma (ATIL) on kypsien follikulaaristen B -auttaja -T -solujen (T _FH -solut) systeeminen pahanlaatuisuus . ATIL ilmenee usein pian sen jälkeen, kun ihmiset ovat nauttineet antibiootteja tai heillä on infektio tai allerginen reaktio. Sairaus ilmenee yleistyneenä imusolmukkeiden turvotuksena, maksan ja pernan suurentumisena, ihovaurioina (ihottuma tai harvemmin kyhmyt, plakit, purppura ja nokkosihottuma ), luuytimen osallisuutena ja B -oireina kuumetta, laihtumista ja yötä hikoilee . Yksilöt voivat myös esiintyä niveltulehduksissa , niveltulehduksessa , keuhkopussin effuusioissa , askiitissa , keuhkovaurioissa sekä neurologisissa ja ruoansulatuskanavan häiriöissä. Laboratoriokokeet paljastavat yleensä immuunivälitteisen hemolyyttisen anemian ; kohonnut veren eosinofiilien , gammaglobuliinien ja maitohappohydrogenaasin pitoisuus ; korkeat punasolujen laskeutumisnopeudet ; ja positiivisia verikokeita auto -vasta- aineille , kuten nivelreumalle , ydinvastaiselle vasta-aineelle ja sileän lihaksen vasta-aineelle . Useat näistä kliinisistä ja laboratorio -ominaisuuksista viittaavat siihen, että kärsivillä yksilöillä on alleviivaava immuunijärjestelmän poikkeavuus . Mukana kudosten esiintyy verisuonten proliferaatio, pieni lymfoidisolujen ryhmitelty pikkulaskimoiden tausta-, joka sisältää T- _FH -soluja, aktivoituneita lymfosyyttejä, follikulaariset dendriittisolut , Epithelioid solut , plasmasolut , ja eosinofiilit . Vain _TFH -solut ovat pahanlaatuisia. Jälkimmäiset solut edustavat 5–30% kaikista taudin leesioiden soluista, ilmentävät T _FH- solumarkkeriproteiineja (esim. CD3 , CD4 , CD10 , ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (PD-1)) ja ilmentävät myös B-lymfosyyttien kemoatraktanttia , kemokiinia (CXC -motiivi) ligandi 13 (eli CXCL13). Lähes kaikissa tapauksissa esiintyy EBV+ B -solujen sirontaa viruksen ollessa mahdollisesti rajoitetussa latenssivaiheessa II. Muut solutyypit näissä leesioissa, mukaan lukien pahanlaatuiset T _FH -solut, ovat EBV -negatiivisia EBV+ B-soluilla on lukuisia ei-pahanlaatuisia lamauttavia mutaatioita, jotka lisääntyvät usein liikaa ja joissakin tapauksissa muuttuvat EBV+ B-solulymfoomiksi. EBV voi olla mukana näiden EBV+ B-solujen kehittämisessä ja/tai muuntamisessa lymfoomaksi, mutta viruksen rooli tässä ja ATILissa on epävarmaa.

AITL: n diagnoosi riippuu osoitetuista markkereista, erityisesti CXCL13: sta, ilmentävien T _FH -solujen osoittamisesta; EBV+ -solujen läsnäolo tukee diagnoosia. Pahanlaatuiset T- _FH- solujen AITL on mutaatioita niiden TET2 , IDH2 , ja RhoA geenien 30-83%: ssa tapauksista, kun taas pahanlaatuisia soluja PTCL, NOS esiintyy näitä mutaatioiden 17%, 0%, ja 0%: ssa tapauksista, vastaavasti . TET2: n mutaatiot ovat yleisimpiä (48%-83% tapauksista) AITL: ssä ja esiintyvät yleensä pitkälle edenneessä taudissa. Jatkotutkimus voi lisätä näiden mutaatioiden, erityisesti TET2: n , läsnäolon AITL: n diagnostisiin kriteereihin. ATIL: n ennuste on ollut huono. Kuten arvioija kansainvälinen Prognostiset Index (vakavampi tauti kasvaessa pisteet), 14%: AITL potilaille tuli IPI pisteet 0-1, 59% tuloksella 2-3, ja 28% tuloksella 4- 5. Potilaiden, joiden pisteet ovat 0–1 ja 4–5, 5 vuoden kokonaiselossaoloaika on 56% ja 25%, kun niitä hoidetaan suositellulla CHOP- tai CHOP-kaltaisella kemoterapiaohjelmalla . Lisäys etoposidin tai proteasomi-inhibiittoria , bortetsomibin , ja CHOP hoitoannosohjelmat on hieman kasvanut ja täydellinen hoitovaste. Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto näyttää myös parantavan CHOP -hoito -ohjelmien tuloksia. Pienet tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on tulenkestävä tai uusiutunut AITL, on positiivinen vaste pralatreksaatille , romidepsiinille , belinostaatille , brentuksimabivedotiinille , lenalidomidille , alisertibille ja mogamulitsumabille . Näitä lääkkeitä tutkitaan edelleen niiden hyödyllisyyden vuoksi tulenkestäviin ja uusiutuneisiin sekä aluksi hoitamattomiin AITL -sairauksiin.

Follikulaarinen T -solulymfooma

Follikulaarinen T -solulymfooma (FTCL), jota aiemmin pidettiin perifeeristen T -solulymfoomien muunnoksena, Maailman terveysjärjestö (2016) luokitteli uudelleen lymfooman tyypiksi angioimmunoblastisen T -solulymfooman (AITL) ja muiden solmukohtien T _FH -solujen luokkaan. lymfoomat. Tämä harvinainen häiriö on samanlainen kuin AITL, koska se on imusolmukkeisiin perustuva pahanlaatuisuus tai T _FH- solut; se eroaa AITL: stä siinä, että se voidaan diagnosoida varhaisessa, rajoitetussa ja suhteellisen vähemmän aggressiivisessa vaiheessa ja että sen kudosvaurioista puuttuu AITL: lle ominaisia ​​piirteitä, esimerkiksi ei näy verisuonten lisääntymistä. FTCL kehittyy enimmäkseen vanhuksilla, mutta sitä on raportoitu jopa 27 -vuotiailla. Yleensä (~ 73% tapauksista) potilailla on edennyt vaiheen III tai IV sairaus, jolle on tunnusomaista lymfadenopatia, johon liittyy niska, kainalo ja/tai nivusalueet (~ 86%); suurentunut maksa (~ 25%) ja/tai perna (25%); ja pahanlaatuiset solujen infiltraatiot luuytimessä (~ 25%) tai harvoin risat, sylkirauhaset ja/tai kova kitalaki. B -oireita kuumetta, yöhikoilua ja laihtumista esiintyy <33% tapauksista. Laboratorio -poikkeavuuksiin kuuluu positiivinen Coombs -testi, johon liittyy autoimmuuninen hemolyyttinen anemia tai ilman sitä (~ 50%) ja kohonnut maitohappodehydrogenaasin (45%) ja gammaglobuliinien (19%) pitoisuus veressä . On kuvattu kaksi patologian histologista mallia mukana olevissa imukudoksissa, 1) follikulaarinen lymfooman kaltainen kuvio, jossa pahanlaatuiset T _FH- solut muodostavat kyhmyjä ja 2) sukusolujen kaltaisen kuvion progressiivinen muutos, jossa pahanlaatuiset T _FH- solut ovat epäsäännöllisen muotoisia kyhmyt, joita ympäröivät immunoglobuliini D -positiiviset vaippasolut (eräänlainen B -solu). Suuret B -solujen immunoblastit ja satunnaiset Reed -Sternbergin solumaiset B -solut voivat myös käyttää näitä vaurioita. 50–60%: ssa FTCL: stä yksi tai useampi näistä B -solutyypeistä, mutta ei pahanlaatuiset T _FH -solut, on saanut EBV -infektion, ilmeisesti latenssivaiheessa II. Diagnoosi FTCLL riippuu potilaan kliinisestä ja laboratoriotulokset, patologia vaurioiden, ja tunnistaminen imusolmukkeissa, iho ja muut vauriot T- _FH -solujen, kuten on määritelty niiden ilmentämällä sopivia markkeriproteiinien (esim PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 ja TOX ).

Taudin hoidosta ei ole raportoitu kontrolloituja tutkimuksia. Vaiheen I ja II paikallinen FTCL on hoidettu leikkauksella, röntgenhoidolla, PUVA-hoidolla , ajankohtaisilla steroideilla , kloormetiinilla ja/tai karmustiinilla . Laajempi vaiheen III ja IV sairaus on hoidettu yksittäisillä kemoterapialääkkeillä (esim. Metotreksaatilla ); useat solunsalpaajahoito-ohjelmat (esim. CHOP , R-CVP (esim. rituksimabi , sytoksiini , vinkristiini , prednisoni )); rituksimabi , bortetsomibi , talidomidi , interferoni-alfa , gamma - interferoni , beksaroteeni , gemsitabiini ja hematopoieettiset kantasolusiirrot . viime aikoina bendamustiini yhdistettynä rituksimabiin tai rituksimabiin yhdistettynä syklofosfamidiin, doksorubisiiniin , vinkristiiniin ja prednisoniin on saavuttanut> 90%: n osittaisen vasteen jopa pitkälle edennyttä tautia sairastavilla potilailla. ovat huomattavasti alle 90% ja hoidetut potilaat ovat väistämättä uusiutuneet, nämä suositukset ovat suositeltavia eturivin hoitoja oireenmukaisen pitkälle edenneen follikulaarisen lymfooman hoitoon.

Lapsuuden systeeminen Epstein-Barr-viruksen positiivinen T-solulymfooma

Systeeminen EBV-positiivinen lapsuuden T-solulymfooma (TCLC) on erittäin harvinainen ja aggressiivinen T-solulymfooma, jota esiintyy lähes yksinomaan lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla. Sitä esiintyy useammin aasialaisilla ja latinalaisamerikkalaisilla. Tauti kehittyy joko Epstein-Barr-viruksen positiivisen tarttuvan mononukleoosin (EPV+ IM) tai kroonisen aktiivisen Epstein-Barr-virusinfektion (CAEBV) komplikaationa tai etenemisenä, eli oireiden pahenemisena noin 3 viikon kuluttua EBV+ IM: n kaltaisen sairauden puhkeaminen tai milloin tahansa CAEBV: n aikana. Se ilmenee näissä sairauksissa, kuten maksan ja pernan asteittaisten laajentumisten alkaminen, maksan vajaatoiminnan paheneminen, uudet ihottumat, pansytopenia (eli veren leukosyyttien, punasolujen ja verihiutaleiden lasku), hemofagosytoosi (eli veren nauttiminen) solujen histiosyytit ) luuytimessä ja perna), joka on koagulopatia (huono veren hyytymistä), sepsis , ja / tai yksi tai useampia elinhäiriöt . Toisin kuin IM -havainnoissa, potilailla, joilla on TCLC, verenkierrossa oleva IgM -vasta -aine on alhainen tai ei havaittavissa, mutta EBV -kapseliantigeenejä vastaan ​​suunnattu IgG -vasta -ainepitoisuus on havaittavissa . Mukana olevat kudokset sisältävät nopeasti lisääntyviä pieniä tai harvemmin hieman suurempia imusoluja. Nämä solut ovat EBV+ -sytotoksisia T -soluja ja ilmentävät CD8: ta , CD3: ta , CD2: ta , TAI1 : tä ja granyymiä, mutta eivät CD56: ta . Nämä solut ovat harvoin ja enimmäkseen CAEBV -taudin taustalla CD4 + T -soluja tai CD4 + ja CD8 + T -solujen seosta . Tauti on yleensä kuolemaan johtava viikkojen kuluessa diagnoosista. Muutamat tapaukset ovat vastanneet HLH-2004- solunsalpaajakäytäntöön ( etoposidi , deksametasoni , syklosporiini A tai tietyissä tapauksissa kortikosteroidit ja intratekaalinen metotreksaatti , joita ei välttämättä seuraa hematopoieettinen kantasolusiirto .

Epstein-Barr-virukseen liittyvä aggressiivinen NK-soluleukemia

Epstein-Barr-virukseen liittyvä aggressiivinen NK-soluleukemia (EBV+ ANKL) on harvinainen NK-solujen maligniteetti, jota esiintyy useimmiten aasialaisilla ja nuorilla keski-ikäisillä aikuisilla. Joskus se kehittyy suoraan muista NK -solujen lisääntymishäiriöistä, kuten erityisesti nuoremmista yksilöistä, krooninen aktiivinen EBV -infektio (CAEBV). Kiinassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että kaikilla tai melkein kaikilla potilailla oli B -oireita (laihtuminen, kuume, yöhikoilu) ja suurentunut maksa ja/tai perna, mutta ei imusolmukkeita. Laboratoriotutkimukset osoittivat lähes kaikissa tapauksissa pansytopenian (eli pienentyneen kiertävien valkosolujen , verihiutaleiden ja punasolujen määrän ); pieniä nousuja kiertävien suurten rakeisten lymfosyyttien tasoissa, jotka osoitetaan tai epäillään olevan pahanlaatuisia NK -soluja 50 prosentissa tapauksista; lisääntynyt NK -solujen määrä luuytimessä kaikissa tapauksissa; suuresti kohonnut veren maitohappodehydrogenaasiaktiivisuus ja β ₂ -mikroglobuliinin kaikissa tapauksissa; maksavaurio määritettynä lisääntyneillä veren entsyymipitoisuuksilla , kokonaisbilirubiinilla ja epäsuoralla kokonaisbilirubiinilla sekä lisääntyneellä veren hyytymisajalla ≥ 30% tapauksista; ja CT-skannaukset, jotka osoittavat epäspesifisen interstitiaalisen keuhkokuumeen 90%: ssa tapauksista. Kaikissa tapauksissa oli EPV+ -lymfosyyttejä luuytimessä ja kudosinfiltraatteja; satunnaisissa tapauksissa oli myös kiertäviä EBV+ -lymfosyyttejä. Muissa tutkimuksissa EBV+ NK -soluja on raportoitu 85–100% tapauksista. Mukana olevien kudosten histologinen analyysi paljastaa yleensä infiltraatteja suurista rakeisista EBV+ NK -soluista, jotka on sekoitettu hyvänlaatuisiin tulehdussoluihin, jotka usein keskittyvät pienten verisuonten ympärille; Näihin havaintoihin liittyy yleensä kudosnekroosi . EBV+ NK -solut ilmentävät CD56 -antigeenia ja ovat pahanlaatuisia EBV: n kanssa sen latenssivaiheessa II. NK -solut ilmentävät suhteellisen suuria määriä LMP1 -virusproteiinia; tämä proteiini voi aktivoida NF-KB- solujen signalointireitin ja siten stimuloida EBV-infektoituja soluja lisääntymään. Näitä havaintoja esiintyy ~ 84%: lla yksilöistä, joilla on niin kutsuttu klassinen ANKL. Noin 16%: lla yksilöistä on "subakuutti ANKL". Jälkimmäisillä yksilöillä on merkkejä ja oireita, jotka muistuttavat tarttuvaa mononukleoosia, joka kestää 3–15 kuukautta ja kestää sitten klassiselle ANKL: lle ominaisen täyteläisen kurssin.

Klassinen ja subakuutti ANKL etenee nopeasti hengenvaaralliseen hemofagosytoosiin , disseminoituneeseen suonensisäiseen hyytymiseen , maksan vajaatoimintaan , munuaisten vajaatoimintaan , hengitysvajaukseen ja/tai useiden elinten vajaatoimintaan . Keskimääräinen eloonjäämisaika tutkimuksissa, joissa ei tehty eroa klassisen ja subakuutin sairauden välillä, oli ~ 60 päivää. Kiinalaisista potilaista tehdyssä tutkimuksessa keskimääräinen eloonjäämisaika oli 49 päivää klassisella ja 215 päivää subakuutilla ANKL: llä. ANKL-hoidot ovat tyypillisesti käyttäneet intensiivisiä kemoterapiahoitoja, joko CHOP plus L-asparaginaasi tai vaihtoehtoisesti SMILE (esim. Deksametasoni , metotreksaatti , leukovoriini , ifosfamidi , L-asparaginaasi ja etoposidi) . Viime aikoina autologisen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron lisääminen näihin solunsalpaajahoito-ohjelmiin on lievästi parantanut keskipitkän eloonjäämisen aikoja sekä klassisessa että subakuutissa taudissa. Tarvitaan lisätutkimuksia ANKL: n tehokkaampien hoito-ohjelmien löytämiseksi. tällaisessa harkinnassa käytetään AspaMetDexiä (L-asparagenaasi, metotreksaatti, deksametasoni) induktiohoitoon ja SMILE: tä konsolidointihoitoon, jota seuraa autologinen hemotopoieettinen kantasolusiirto.

Intravaskulaariset NK/T-solulymfoomat

Kaksi erittäin harvinaista intravaskulaarista lymfoomaa, intravaskulaarinen NK-solulymfooma ja intravaskulaarinen T-solulymfooma , liittyvät NK- ja sytotoksisten T-solujen EBV-infektioon, ja ne näyttävät johtavan niitä. Esittelyssä kärsivillä yksilöillä (ikäryhmä 23–81 vuotta) esiintyy ihovaurioita; harvemmin keskushermoston osallisuuden merkit ja oireet ; ja harvoissa tapauksissa luuytimen, maksan, munuaisten, munasarjojen ja/tai kohdunkaulan osien oireita. Tuolloin tai pian sen jälkeen heillä on selviä merkkejä levinneestä sairaudesta, kuten kuume, laihtuminen, yöhikoilu , niveltulehdus , keltaisuus , kiertävien punasolujen , valkosolujen ja/tai verihiutaleiden määrän väheneminen ja osallistuminen useista elimistä. Nämä kaksi suonensisäistä lymfoomaa ovat yleensä aggressiivisia ja nopeasti eteneviä sairauksia, joiden potilaat reagoivat yleensä huonosti hoitoon ja joilla on lyhyt (usein alle 12 kuukauden) eloonjäämisaika.

EBV: hen liittyvät immuunipuutokseen liittyvät lymfoproliferatiiviset häiriöt

EBV -infektioon liittyy erilaisia ​​lymfoproliferatiivisia häiriöitä, joita esiintyy usein yksilöillä, joilla on jokin useista erityyppisistä immuunipuutoksista. Tämä EBV+ LPD -luokka on heterogeeninen, ja siihen kuuluvat EBV-infektoidut B-solut, T-solut ja/tai histiosyyttiset/dendriittiset solut. Näitä LPD: tä esiintyy myös immunokompetentteilla yksilöillä, ja ne on kuvattu yksityiskohtaisesti yllä olevassa osiossa "EBV+ B -solujen lymfoproliferatiiviset sairaudet".

EBV: hen ja HIV: hen liittyvä LPD

Ihmisillä, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV, AIDS: n syy ), esiintyy enemmän LPD: tä, joka vaihtelee polyklonaalisista lymfosyyttien lisääntymisestä (eli kahden tai useamman hyvänlaatuisen lymfosyyttikloonin epänormaalista lisääntymisestä) avoimesti pahanlaatuiseen LPD: hen. EBV: hen liittyvä ja HIV: hen liittyvä pahanlaatuinen LPD ovat: diffuusit suuret B-solulymfoomat, joilla on plasmablastisia piirteitä (DLBL); DLBL: n erottuva alatyyppi, jota kutsutaan primaariseksi keskushermoston lymfoomaksi (PCNSL); Burkitt -lymfooma (BL); Hodgkin -lymfooma (HL); plasmablastinen lymfooma (PBL); ja primaarinen effuusiolymfooma (PEL) (kutsutaan myös pleuraefuusiolymfoomaksi). (PEL-tapaukset ovat HIV- ja useimmissa tapauksissa EBV-tartunnan saaneita, mutta myös Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus (HHV8) kaikissa tapauksissa.) Nämä LPD-tautit ovat B-solusairauksia, jotka Maailman terveysjärjestö (2016) jakaa seuraaviin: 1 ) immuunikompetentit , HIV-negatiiviset yksilöt; 2) HIV+ -henkilöt; ja 3) henkilöillä, joilla on muita immuunikatovasteita. Immuunikompetentteilla, HIV-negatiivisilla yksilöillä esiintyvä LPD on kuvattu yksityiskohtaisesti yllä olevassa osiossa, jonka otsikko on EBV+ B-solujen lymfoproliferatiiviset sairaudet. Pääasiassa HIV-positiivisilla yksilöillä esiintyvä LPD on kuvattu seuraavassa taulukossa, jossa esitetään EBV+-prosentti LPD: stä, viruksen latenssivaihe kussakin LPD: ssä ja jotkut isännän pahanlaatuisten solujen ilmaisemat tekijät, jotka edistävät kehitystä, pahanlaatuisten solujen kasvua ja/tai eloonjäämistä kussakin LPD: ssä.

LPD -tyyppi	Prosentti EBV+	Latenssivaihe	Latentit EBV -geenit ilmenivät	Tekijät, jotka edistävät pahanlaatuisten solujen kehittymistä, kasvua ja/tai selviytymistä
DLBL	30–40%	III	kaikki	Mutaatioita tai muutoksia ilmentymisen TNFAIP3 , MYC , ja / tai BCL6 geenejä.
PCNSL	90–100%	III	kaikki	Mutaatiot MYD88- ja CD79B -geeneissä ja kopioiden lukumäärän vahvistukset ohjelmoidussa kuolemaligandissa 1 ja ohjelmoidussa kuolemaligandi 2 -geenilokuksessa kromosomissa 9.
BL	30–40%	Minä	EBERit	Translokaatiot ja/tai mutaatiot MYC- ja/tai TP53 -geeneissä.
HL	100%	II	LMP1, LMP2, LMP2A, EBNA1, EBER	Joidenkin näiden virusgeenien proteiinit stimuloivat NFkB -solujen signalointireittiä .
PBL	70–80%	mahdollista I/II	EBER, harvoin LMP1	Translokaatiot, monistukset ja muut syyt (esim. Mutaatiot PRDM1 -geenissä) johtavat MYC -geenin yliekspressioon .
PEL	90%	mahdollista I/II	EBNA1, LMP2A, EBER	Samanaikainen HHV8 -infektio ja tämän viruksen ilmentävät sen muuntavat proteiinit (esim. LANA 1) näyttävät olevan vastuussa häiriöstä.

Muita havaintoja ja EBV: hen liittyvän ja HIV: hen liittyvän LPD: n hoitoa on esitetty osiossa "EBV+ B-solujen lymfoproliferatiiviset sairaudet". Lukuun ottamatta PEL: n mahdollista poissulkemista, näiden hoitojen tulisi sisältää jatkoa tai, jos henkilöä ei ole vielä hoidettu AIDSiin, HIV-vastaisten yhdistelmähoitojärjestelmien käyttöönottoa . EBV+ LPD -luokassa, joka esiintyy henkilöillä, jotka ovat immuunipuutteisia muista syistä kuin HIV-infektion vuoksi, muita syitä immuunivajavuuteen ovat:

1) Immuunipuutosairaudet, kuten yleinen vaihteleva immuunipuutos , X-kytketty agammaglobulinemia , hypogammaglobulinemia , Wiskott-Aldrichin oireyhtymä , ataksia-telangiektasia , vakavan yhdistetyn immuunikatosairauden (SCID) säteilyherkät muodot , autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä ja WHIM-oireyhtymä .

2) Immunosuppressiivinen lääkehoito, erityisesti metotreksaatti ja hoito -ohjelmat, mukaan lukien metotreksaatti.

3) Geneettiset viat XIAP : n geenien ilmentymisessä, jotka koodaavat X-kytkettyä apoptoosiproteiinin estäjää, IAK, joka koodaa interleukiini-2-indusoitavaa T- solukinaasia , CD27, joka koodaa reseptoria tuumorinekroositekijäreseptorin superperheessä, STK4, joka koodaa seriini/treoniiniproteiinia kinaasin 4, 1CTPS1 koodaava CTP sythetase, CORO1A koodaava coronin 1A, APD koodaava aktivoitu phosphatidylinositide-3-kinaasi, CD16 koodaa FcyRIII, GATA2 koodaava GATA-sitova tekijä 2 (a transkriptiotekijä ), ja MCM4 koodaavan DNA: n replikaation lisenssi tekijä, MCM4.

4) Tulehdukselliset/autoimmuunisairaudet, kuten krooninen hepatiitti , haavainen paksusuolitulehdus , retroperitoneaalinen fibroosi ja primaarinen sapen kolangiitti .

5) Krooniset autoimmuunisairaudet ja tulehdukselliset sairaudet , kuten nivelreuma , Gravesin tauti , jättimäinen soluarteriitti , sarkoidoosi ja vaikea psoriaasi ), erityisesti henkilöillä, jotka saavat immunosuppressiivisia lääkkeitä näihin sairauksiin.

Näiden sairauksien hoito seuraa yleensä sitä, että immuunijärjestelmän pätevillä yksilöillä esiintyvä LPD, mutta siihen kuuluu immunosuppressiivisten lääkkeiden annosten lopettaminen tai pienentäminen ja immuunipuutosta aiheuttavan taustalla olevan sairauden hoito.

Siirron jälkeiset lymfoproliferatiiviset häiriöt

Transplantaation jälkeiset lymfoproliferatiiviset häiriöt (PTLD) ovat ryhmä LPD: tä, joita esiintyy kiinteiden elinten tai hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen . Se johtuu näiden elinsiirtojen mukana olevista immunosuppressiivisista lääkehoidoista. EBV-positiivisuus esiintyy 60–80%: ssa tapauksista, ja toisin kuin EBV-negatiiviset, EBV+ -tapaukset kehittyvät useammin ensimmäisen vuoden aikana elinsiirron jälkeen. WHO: n luokitus 2026 jakaa nämä häiriöt seuraaviin:

1) Ei-tuhoava PTLD: tämä häiriö on ominaista liikakasvu ja plasman soluja , punakka hyperplasia imusolmukkeen munarakkuloiden, ja tarttuva mononukleoosi. Kaikki nämä kolme ovat pahanlaatuisia häiriöitä, joihin liittyy vaurioita, joihin on sekoitettu tuhoamattomia plasman lisääntymisiä, jotka ovat yleensä EBV-negatiivisia, EBV-negatiivisia B-soluja ja harvinaisia ​​EBV-positiivisia T-soluja.

2) Monomorfinen PTLD: tämä häiriö on B- tai T-solulymfooma. Se sisältää vain aggressiiviset lymfoomat ja sulkee pois kaikki pahanlaatuiset LPD-muodot lukuun ottamatta EBV-positiivisen limakalvon haavauman sisällyttämistä. Näihin PTLD: hen osallistuvien solujen EBV+ -positiivisuus on samanlainen kuin immuunikompetenssilla yksilöillä. EBV-positiivisissa limakalvon haavaumissa vaurioita ovat yleensä EBV-positiiviset plasmasolut.

3) Klassinen Hodgkin -lymfooma: Tämä HD -pahanlaatuisuus on ominaista EBV+ -soluille ja niiden leesioille. Nämä vauriot ovat muuten samanlaisia ​​kuin immuunijärjestelmän pätevillä yksilöillä.

Kolmen PTLD: n virus on latenssivaiheessa III ja ilmentää suurinta osaa ellei kaikkia latenssigeenejään, mukaan lukien erityisesti LMP1 ja LMP2A. Kahden viimeisen EBV -latenssiproteiinin uskotaan edistävän näiden PTLD: n kehitystä ja etenemistä aktivoimalla NFkB -reitti sisään ja siten stimuloimalla tartunnan saaneiden isäntäsolujen lisääntymistä ja eloonjäämistä.

EBV: hen liittyvät histiosyyttiset-dendriittiset häiriöt

Tulehduksellinen pseudotumor-kaltainen follikulaarinen/fibroblastinen dendriittisolusarkooma

Tulehduksellinen pseudotumor-kaltainen follikulaarinen/fibroblastinen dendriittisolusarkooma on follikulaarisen dendriittisolusarkooman (FDCS) muunnelma. FDCS on follikulaaristen dendriittisolujen (FD -solujen) harvinainen pahanlaatuinen kasvain . Nämä myofibroblastin kaltaiset solut ovat peräisin imusolmukkeiden ja muun imukudoksen stroomasta (eli sidekudoksesta ) eivätkä siksi ole lymfosyyttejä. FD -solut ilmentävät useita lymfosyyttien ilmentämiä markkereita; miehittää imukudosten itävät keskukset ; ja houkutella, stimuloida erilaistumista ja lisääntymistä ja esittää vieraita antigeenejä B-soluille. FD-solujen FDCS voi johtua follikulaarinen lymfooma solujen menetelmällä transdifferentiation . FDCS vaikuttaa pääasiassa molempien sukupuolten nuoriin ja keski-ikäisiin aikuisiin. Sairastuneilla yksilöillä esiintyy yleisesti kivutonta, hitaasti etenevää kohdunkaulan imusolmukkeiden turvotusta. Noin 33%: lla tapauksista (kohdunkaulan imusolmukkeiden turvotuksen kanssa tai ilman) esiintyy ihon, välikarsinan , risojen, ruoansulatuskanavan ja/tai pehmytkudosten kasvaimia . Noin 10–20% kaikista tapauksista liittyy ennaltaehkäisevään tai nykyaikaiseen Castlemanin tautiin , hyvänlaatuiseen lymfoproliferatiiviseen häiriöön. FDCS: ssä on kaksi histopatologista muotoa, tavanomainen ja tulehduksellinen. Perinteisessä FDCS: ssä on karan muotoisia FD-soluja pienten lymfosyyttien taustalla; tulehduksellisessa FDCS: ssä on suhteellisen harvinaisia ​​karan muotoisia soluja plasmasolujen , keskikokoisten ja suurikokoisten lymfosyyttien ja Reed-Sternbergin kaltaisten solujen taustalla . EBV liittyy vain FDCS: n tulehdusmuotoon. Näissä tapauksissa, FD-solut ilmentävät FD-solun markkereita (esim CD21 , CD23 , CD35 , klusteriinin , podoplanin , gamma-synukleiinin ) ja> 90%: ssa tapauksista tuotteiden viruksen Eber ja LMLP1 geenejä. Nämä solut tarttuvat EBV: hen latenssivaiheessa II tai III, kun taas taustasolut ovat EBV-negatiivisia eivätkä pahanlaatuisia. Yhdessä tutkimuksessa kahdella viidestä viidestä EBV+ FDCS -potilaasta oli aktivoiva mutaatio BRAF: ssa . Vaikka EBV: n rooli FDCS: ssä on edelleen todistamaton, LMP1 pystyy muuttamaan rotan fibroblastit pahanlaatuiseksi käyttäytymiseksi in vitro. LMP1: n ilmentyminen FD -soluilla saattaa vaikuttaa näiden solujen pahanlaatuisuuteen FDCS: ssä.

Kaiken kaikkiaan potilailla, joilla on FDCS, paikalliset uusiutumisluvut ovat 40–50 ja pitkäaikainen kuolleisuus taudista johtuen ~ 20%. Kuitenkin, FDSC, erityisesti tapauksissa, joissa vain imusolmuke osallistuminen, yleensä on veltto tietenkin on alhainen (~ 10%) ja metastaasin . Näissä tapauksissa kirurginen poisto näyttää olevan valinnainen hoito; säteilyn ja kemoterapian rooli tässä ei ole hyvin määritelty. Tapauksissa, joissa esiintyy ekstranodaalista vaikutusta, erityisesti niillä, joilla on vatsan kasvaimia, on suurempi etäpesäke (~ 20%). Kemoterapiaohjelmat ovat edelleen levinneen FDCS: n hoidon tukipilari. Nämä ohjelmat (esim. CHOP , ICE ja ABVD ) ovat kuitenkin tuottaneet vaihtelevia tuloksia. Liian harvoja yksilöitä on hoidettu allogeenisella hematopoieettisella kantasolusiirrolla sen roolin määrittämiseksi FDSC: n hoidossa. Tarvitaan lisätutkimuksia säteilyn, kemoterapian, luuydinsiirron ja uusien kemoterapialääkkeiden, kuten BRAF-onkogeeni-inhibiittorin, vemurafenibin (BRAF-onkogeeniä sairastavien), hyödyllisyydestä.

Katso myös

• Syöpää aiheuttavat bakteerit

Viitteet